Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olmesartan medoksomil

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji. Przedstawione poniżej dane pochodzą z wieloośrodkowych, kompleksowych badań toksykologicznych, genotoksycznych i rakotwórczych, jak również badań wpływu na rozrodczość i płodność.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał profil działań typowy dla antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE. Główne obserwowane efekty obejmowały:^{2 3}

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny w surowicy krwi⁴
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego⁵
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu)⁶
• Zmiany histologiczne w nerkach, w tym:
  • Zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego⁷
  • Pogrubienie błony podstawnej⁸
  • Poszerzenie cewek nerkowych⁹

Wymienione powyżej objawy niepożądane były wynikiem farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, obserwowanego także w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych dla innych antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE. Co istotne, efekty te można było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.¹⁰

U badanych zwierząt (zarówno szczurów, jak i psów) obserwowano również wzrost aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Jednak uznano, że te zmiany, typowe dla inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, nie mają znaczenia klinicznego.¹¹

Badania toksyczności leków skojarzonych zawierających olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil + hydrochlorotiazyd

Przeprowadzono badania toksyczności skojarzenia olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu na szczurach i psach, którym wielokrotnie, doustnie podawano dawkę leku przez okres do 6 miesięcy.¹²

Głównym narządem docelowym działania toksycznego takiego produktu złożonego były nerki. Produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil + hydrochlorotiazyd indukował zmiany czynnościowe w nerkach, powodując zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy. Duże dawki powodowały zmiany degeneracyjne i regeneracyjne w nerkach u szczurów i psów, prawdopodobnie w wyniku zmiany hemodynamiki (zmniejszenie perfuzji nerkowej będące rezultatem niedociśnienia, z niedotlenieniem cewek i degeneracją komórek cewek).¹³

Ponadto, produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil + hydrochlorotiazyd powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych (erytrocyty, hemoglobina i hematokryt) oraz zmniejszenie masy serca u szczurów.¹⁴

Działania te obserwowano również dla innych antagonistów receptora AT1 oraz dla inhibitorów ACE i wydaje się, że są one indukowane przez aktywność farmakologiczną dużych dawek olmesartanu medoksomilu, jednak nie mają znaczenia u ludzi podczas stosowania zalecanych dawek terapeutycznych.¹⁵

Olmesartan medoksomil + amlodypina

Na podstawie nieklinicznego profilu toksyczności dla każdej z substancji nie przewiduje się nasilenia toksyczności w przypadku ich skojarzenia, ponieważ substancje mają różne punkty docelowe – nerki w przypadku olmesartanu medoksomilu, a serce w przypadku amlodypiny.¹⁶

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności podawanych doustnie dawek wielokrotnych skojarzenia olmesartan medoksomil + amlodypina, przeprowadzonym na szczurach, odnotowano następujące zmiany:¹⁷

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach – oba typy zmian mogą być wywoływane przez olmesartan medoksomil¹⁸
• Zmiany w jelitach (rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy)¹⁹
• Zmiany w nadnerczach (przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory)²⁰
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych, które mogą być wywoływane przez amlodypinę²¹

Co istotne, obserwowane zmiany nie zwiększały nasilenia wcześniej stwierdzonej i istniejącej toksyczności poszczególnych substancji, ani nie powodowały jakiejkolwiek nowej toksyczności. Nie odnotowano również zjawiska synergii toksyczności.²²

Olmesartan medoksomil + amlodypina + hydrochlorotiazyd

W badaniu toksyczności dla wielokrotnych dawek doustnych wykazano, że przyjmowanie skojarzenia olmesartanu medoksomilu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazydu u szczurów nie nasiliło poprzednio odnotowanych i istniejących toksyczności poszczególnych substancji, nie powodowało jakichkolwiek nowych toksyczności oraz nie odnotowano zjawiska synergii toksyczności.²³

Badania genotoksyczności

Stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro, podobnie jak inne antagonisty receptora AT1. Jednakże w kilku badaniach in vivo, w których stosowano olmesartan medoksomil w bardzo dużych dawkach doustnych (do 2000 mg/kg), nie odnotowano znaczącego działania genotoksycznego.²⁴

Ogólne dane z programu badającego genotoksyczność wskazują, że nie jest prawdopodobne, aby olmesartan miał działanie genotoksyczne w przypadku stosowania go w warunkach klinicznych.²⁵

Badania genotoksyczności przeprowadzone z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, jak również obu substancji osobno, nie wykazały żadnych istotnych klinicznie cech aktywności genotoksycznej.²⁶

Badania rakotwórczości

Olmesartan medoksomil nie wykazywał działania rakotwórczego w następujących badaniach:²⁷

• 2-letnie badanie na szczurach²⁸
• Dwa 6-miesięczne badania rakotwórczości na myszach transgenicznych²⁹

Potencjalne działanie kancerogenne produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd nie było badane z uwagi na brak dowodów na istnienie działania rakotwórczego olmesartanu medoksomilu podczas stosowania klinicznego.³⁰

Badania reprodukcyjne – płodność i teratogenność

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność i nie wykazywał działania teratogennego.³¹

Jednak podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil miało negatywny wpływ na potomstwo oraz matki:³²

• Zmniejszało przeżywalność potomstwa³³
• Narażenie matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych³⁴

Olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, co jest zjawiskiem typowym dla wielu leków przeciwnadciśnieniowych. Nie stwierdzono jednak oznak działania fetotoksycznego.³⁵

Badania produktów złożonych – teratogenność

Nie wykazano dowodów na teratogenne działanie u myszy i szczurów otrzymujących produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd.³⁶

Zgodnie z przewidywaniem dla tej grupy leków, obserwowano toksyczny wpływ na płody u szczurów, przejawiający się znacznym zmniejszeniem masy płodu, jeśli samicom podczas ciąży podawano olmesartan medoksomil w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.³⁷