Właściwości farmakokinetyczne
Olmesartan medoksomil

Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiemu przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem działania esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydalinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu.^{1 2}

Wchłanianie i biodostępność

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi (C_max) olmesartanu osiągane jest w ciągu około 2 godzin po podaniu doustnej dawki olmesartanu medoksomilu.^{3 4}

Osoczowe stężenie olmesartanu zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do dawki około 80 mg.^{5 6}

Pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu i dlatego olmesartan medoksomil może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.^{7 8}

Dystrybucja

Olmesartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99,7%), natomiast niewielka jest możliwość klinicznie znaczących interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami przez inne jednocześnie podawane substancje czynne tworzące silne wiązania z białkami. Potwierdza to brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną.^{9 10}

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi jest pomijalny. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dawki dożylnej jest mała (16-29 l).^{11 12}

Metabolizm

Nie wykryto innych istotnych metabolitów olmesartanu poza samym olmesartanem. Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h).^{13 14}

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a resztę radioaktywności wykrywano w kale.^{15 16}

Na podstawie układowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu. Nie wykryto żadnego innego istotnego metabolitu.^{17 18}

Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ponieważ duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, stosowanie tego leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.^{19 20}

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wahał się od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany był po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwowano dalszej kumulacji.^{21 22}

Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.^{23 24}

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

U pacjentów z nadciśnieniem, pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o około 35% u osób w podeszłym wieku (wiek 65-75 lat) oraz o ok. 44% u osób w bardzo podeszłym wieku (w wieku ≥75 lat), w porównaniu z młodszą grupą wiekową.^{25 26}

Zwiększenie to może być, przynajmniej częściowo, związane ze średnim zmniejszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.^{27 28}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się odpowiednio o 62%, 82% i 179% w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.^{29 30}

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki wartości AUC dla olmesartanu były o 6% i 65% większe u pacjentów z odpowiednio łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.^{31 32}

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła 0,26%, 0,34% i 0,41%, odpowiednio u zdrowych osób, pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.^{33 34}

Po doustnym podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Średnie wartości C_max były podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.^{35 36}

Nie badano olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{37 38}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu była badana u pacjentów pediatrycznych w wieku 1-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych był podobny do klirensu u pacjentów dorosłych, po uprzednim dostosowaniu dawki do masy ciała.^{39 40}

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.^{41 42}

Interakcje lekowe

Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe

Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie C_max o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj. zmniejszenie C_max i AUC odpowiednio o 4% i 15%.^{43 44}

Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.^{45 46}

Farmakokinetyka w kombinacjach lekowych

Olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd

Dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu o około 20%, jeśli podawany jest jednocześnie z olmesartanem medoksomilem, jednakże to umiarkowane zmniejszenie nie ma znaczenia klinicznego. Kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas stosowania jednocześnie z hydrochlorotiazydem.^{47 48}

^{49 50}