Właściwości farmakodynamiczne
Olmesartan medoksomil

Mechanizm działania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest silnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. W organizmie olmesartan medoksomil przekształca się szybko w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan. Substancja ta blokuje wszystkie działania angiotensyny II zależne od pobudzenia receptora AT1, bez względu na źródło lub szlak syntezy angiotensyny II.¹²

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem o działaniu naczynioruchowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Skutki działania angiotensyny II obejmują skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wydzielania i uwalniania aldosteronu, pobudzenie pracy serca i wchłanianie zwrotne sodu w nerkach.³

Wybiórczy antagonizm olmesartanu wobec receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do:

• zwiększenia aktywności reninowej osocza⁴
• zwiększenia stężenia angiotensyny I i II w osoczu⁵
• zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu⁶

Działanie farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil przez blokowanie receptorów AT1 hamuje działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu. Mechanizm ten prowadzi do zapobiegania skurczowi naczyń krwionośnych oraz zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Działanie to zachodzi w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach.⁷⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoksomil powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie ma dowodów na występowanie niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego po zaprzestaniu leczenia (działanie z odbicia).⁹

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Podawanie olmesartanu medoksomilu raz na dobę prowadziło do podobnego obniżenia ciśnienia krwi, jak podawanie tej samej całkowitej dawki w dawkach podzielonych dwa razy na dobę.¹⁰

Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi występuje po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, aczkolwiek istotne działanie obniżające ciśnienie krwi zaznacza się już po 2 tygodniach leczenia.¹¹

Skuteczność olmesartanu medoksomilu w kombinacjach z innymi lekami

Olmesartan medoksomil stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne w obniżaniu ciśnienia tętniczego, a takie skojarzone leczenie jest dobrze tolerowane.¹²

W produktach leczniczych złożonych, zawierających olmesartan medoksomil z amlodypiną, skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe i obniża ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych z osobna.¹³

Badania kliniczne z produktami złożonymi olmesartan+amlodypina

W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu z udziałem 1940 pacjentów wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu olmesartan+amlodypina powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż obie substancje czynne stosowane oddzielnie. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi była zależna od dawki:¹⁴

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktów leczniczych zawierających olmesartan+amlodypina występuje w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.¹⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktów zawierających olmesartan z amlodypiną jest podobne u wszystkich pacjentów bez względu na wiek i płeć, a także u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.¹⁶

Badania kliniczne z produktami złożonymi olmesartan+hydrochlorotiazyd

Podanie 12,5 mg i 25 mg hydrochlorotiazydu pacjentom, u których stosowanie 20 mg olmesartanu medoksomilu w monoterapii okazało się niewystarczające, prowadziło do addycyjnego obniżenia skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi, oznaczanego podczas monitorowania ambulatoryjnego, odpowiednio o 7/5 mm Hg i 12/7 mm Hg, w porównaniu do wartości wyjściowych podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem. Dodatkowo, mierzonego w konwencjonalny sposób odpowiednio o 11/10 mm Hg i 16/11 mm Hg.¹⁷

W analizie całościowej badań kontrolowanych placebo podawanie produktów złożonych zawierających 20 mg + 12,5 mg i 20 mg + 25 mg olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem prowadziło średnio, po odjęciu efektu placebo, do obniżenia skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi, odpowiednio o 12/7 mm Hg i 16/9 mm Hg.¹⁸

Badania kliniczne w grupach specjalnych

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym brało udział 302 pacjentów wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, oceniono działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu. Populacja pacjentów objęta badaniem składała się z grupy pacjentów rasy czarnej (112 pacjentów) oraz grupy mieszanej w liczbie 190 pacjentów, w tym 38 pacjentów rasy czarnej. Główną przyczyna nadciśnienia było nadciśnienie pierwotne (występujące u 87% w grupie pacjentów rasy czarnej i u 67% w mieszanej grupie).¹⁹

Pacjentów o masie ciała 20 kg do <35 kg zrandomizowano do grupy przyjmującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka), natomiast pacjentów o masie ciała ≥35 kg zrandomizowano do grupy przyjmującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka).<sup data-drug="Olimestra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów o masie ciała 20 kg do 20

Olmesartan medoksomilu znacząco obniżał ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe w zależności od dawki dostosowanej do masy ciała pacjentów. Olmesartan medoksomilu podawany zarówno w małych jak i w dużych dawkach znacząco obniżał ciśnienie skurczowe odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowej.²¹ Działanie to obserwowano również w czasie randomizowanej dwutygodniowej fazy odstawiania, w której to średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi znacząco ulegało zjawisku z odbicia w grupie placebo w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomilu.²²

Leczenie było skuteczne zarówno w u pacjentów pediatrycznych z pierwotnym jaki i wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w grupie dorosłych pacjentów obniżenie ciśnienia tętniczego było mniejsze w grupie pacjentów rasy czarnej.²³

W tym samym badaniu, 59 pacjentów wieku 1-5 lat i masie ciała ≥5kg otrzymywało raz na dobę olmesartanu medoksomilu w dawce 0,3 mg/kg m.c.. Następnie pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących olmesartan medoksomilu lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania. Pod koniec 2 tygodnia fazy odstawienia, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o najniższej wartości było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomilu; różnica w ciśnieniu tętniczym nie była statystycznie znacząca (95% CI -2 do 7-1 do 7).²⁴

Badania ROADMAP i ORIENT

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zostało zaprojektowane w celu ustalenia czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie trwającej średnio 3,2 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, poza inhibitorami ACE i antagonistami receptora dla angiotensyny II.²⁵

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczne zmniejszenie ryzyka odnośnie czasu wystąpienia mikroalbuminurii, na korzyść olmesartanu. Po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. U 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo wystąpiła mikroalbuminuria.²⁶

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy otrzymującej placebo. Częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa dla olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]) pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]).²⁷

Śmiertelność ogólna była większa liczbowo dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁸

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, badano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie trwającej średnio 3,1 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.²⁹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791).³⁰

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).³¹

Interakcje z innymi lekami

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.³²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³³

Badanie ALTITUDE było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.³⁴

Wpływ na śmiertelność i chorobowość

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie jest jeszcze w pełni poznany.³⁵³⁶