Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mometazon furoinian

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji mometazon furoinian

Mometazonu furoinian jest substancją z grupy glikokortykosteroidów, która w badaniach przedklinicznych wykazuje szereg działań typowych dla tej klasy związków. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w różnych aspektach badań toksykologicznych.^{1 2}

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych nie wykazano specyficznego toksycznego działania mometazonu furoinianu. Obserwowane działania były typowe dla glikokortykosteroidów i związane z ich silnym działaniem farmakologicznym.^{3 4}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej mometazonu furoinianu określono następujące wartości LD50:^{200 Mysz: doustnie >2000 Szczur: doustnie >2000″>5}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, w których przez 6 miesięcy stosowano nadmierne ilości mometazonu furoinianu (670 razy więcej niż dawka terapeutyczna), zaobserwowano objawy typowe dla przedawkowania kortykosteroidów, takie jak:⁶

• zwolniony przyrost masy ciała
• zaniki mięśni
• zwiększenie obwodu brzucha
• zmniejszenie liczby limfocytów i granulocytów kwasochłonnych
• zwiększenie liczby leukocytów obojętnochłonnych
• zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT, AlAT) w surowicy
• zwiększenie stężeń cholesterolu i trójglicerydów
• lipidemię
• zmiany narządowe (zanik śledziony i grasicy, miejscowy zanik skóry, zwiększenie masy wątroby i nerek oraz zahamowanie osteogenezy)

⁷

Zmiany te na ogół były bardziej nasilone i występowały częściej u zwierząt otrzymujących substancję porównawczą – betametazonu walerianian. Żadna z badanych substancji nie wywoływała nietypowych objawów ogólnoustrojowych. W przypadku wielokrotnej aplikacji mometazonu furoinianu w postaci kremu na skórze obserwowano jedynie przejściowe objawy łagodnego do umiarkowanego rumienia, fałdy skórne, złuszczanie się oraz grudki i/lub krostki.⁸

Działanie mutagenne

Badania genotoksyczności wykazały, że mometazonu furoinian w dużych stężeniach może wykazywać działanie klastogenne (uszkadzanie chromosomów) w warunkach in vitro. Jednakże w testach in vivo nie zaobserwowano podobnych zjawisk, co pozwala z wystarczającą pewnością wykluczyć ryzyko mutagenności przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.^{9 10 11}

Wpływ na reprodukcję

W badaniach wpływu na reprodukcję, mometazonu furoinian podawany podskórnie w dawce 15 mikrogramów/kg masy ciała wywoływał następujące efekty:^{12 13}

• wydłużenie okresu ciąży
• przedłużony i trudny poród
• zmniejszona przeżywalność potomstwa
• zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała potomstwa

¹⁴

Nie stwierdzono wpływu mometazonu furoinianu na płodność zwierząt. Badania wykazały, że furoinian mometazonu w niewielkich ilościach przenika do mleka karmiących szczurów.¹⁵

Działanie teratogenne

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazuje działanie teratogenne u gryzoni i królików. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano następujące wady wrodzone:^{16 17}

• u szczurów: przepuklina pępkowa
• u myszy: rozszczep podniebienia
• u królików: brak pęcherzyka żółciowego, przepuklina pępkowa i zniekształcenie przednich kończyn

¹⁸

Ponadto odnotowano:¹⁹

• zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• wpływ na wzrost płodu (zmniejszenie masy ciała płodu i/lub opóźnione kostnienie) u szczurów, królików i myszy
• zmniejszenie przeżywalności potomstwa myszy

²⁰

W badaniach na królikach dotyczących wpływu mometazonu furoinianu na rozwój płodowy wykazano zmniejszenie masy płodów po zastosowaniu dawki powyżej 0,15 mg/kg masy ciała. U szczurów obserwowano śmierć płodów po dawce powyżej 7,5 µg/kg masy ciała (podskórnie), a po dawce powyżej 0,3 mg/kg masy ciała (miejscowo) słaby rozwój oraz zwiększoną częstość występowania przepukliny pępkowej.²¹

Działanie farmakologiczne na układ hormonalny

Badania przedkliniczne na zwierzętach, którym podawano doustnie duże dawki mometazonu furoinianu (56 mg/kg masy ciała/dobę i 280 mg/kg masy ciała/dobę) wykazały, że substancja ta nie ma działania androgennego, przeciwandrogennego, estrogenowego ani przeciwestrogenowego. Jednakże, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazuje wpływ na macicę oraz opóźnia rozwarcie pochwy.^{22 23}

Działanie rakotwórcze

W 24-miesięcznych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach oceniano działanie rakotwórcze mometazonu furoinianu podawanego wziewnie (aerozol z freonem jako gazem nośnym i substancją powierzchniowo czynną) w stężeniach od 0,25 do 2,0 mikrogramów/litr. Obserwowano działania typowe dla glikokortykosteroidów, w tym liczne zmiany niebędące nowotworami. Nie odnotowano istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania jakiegokolwiek rodzaju nowotworu w zależności od dawki.^{24 25 26}

Wpływ na inne układy

Badania przedkliniczne dla produktu Ivoxel wykazały, że glikokortykosteroidy po podaniu doustnym wywierają toksyczny wpływ na reprodukcję, powodując rozszczep podniebienia i deformacje szkieletowe.²⁷

Dla produktu Elocom brak jest istotnych klinicznie danych niewymienionych w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²⁸

W badaniach złożonego produktu leczniczego Ryaltris, zawierającego mometazonu furoinian i olopatadynę, nie ujawniono żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z poszczególnymi składnikami.²⁹