Właściwości farmakodynamiczne
Mometazon furoinian

Mechanizm działania mometazonu furoinianu

Mometazon furoinian jest syntetycznym glikokortykosteroidem do stosowania miejscowego, który wykazuje silne miejscowe działanie przeciwzapalne w dawkach, w których nie powoduje istotnych efektów ogólnoustrojowych. Jego działanie opiera się na hamowaniu uwalniania mediatorów reakcji zapalnej i alergicznej.¹²

Wpływ na mediatory zapalenia

Mometazon furoinian wykazuje znaczącą zdolność do hamowania uwalniania leukotrienów z leukocytów u pacjentów z alergią, co stanowi kluczowy element jego działania przeciwzapalnego.³⁴ W badaniach na hodowlach komórkowych wykazano, że substancja ta skutecznie hamuje syntezę i uwalnianie wielu kluczowych mediatorów procesu zapalnego, w tym:

• Interleukin: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6⁵
• Czynnika martwicy nowotworu (TNF-alfa)⁶
• Leukotrienów – mometazon jest silnym inhibitorem ich wytwarzania⁷

Szczególnie istotny jest wpływ mometazonu furoinianu na cytokiny Th2. Substancja ta bardzo silnie hamuje wytwarzanie cytokin Th2, IL-4 i IL-5 przez ludzkie komórki T CD4+, co jest kluczowe w kontrolowaniu reakcji alergicznych.⁸⁹

Działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych

W badaniach klinicznych wykazano, że mometazon furoinian podawany wziewnie zmniejsza wrażliwość dróg oddechowych na monofosforan adenozyny u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.¹⁰ W innych badaniach zaobserwowano, że pięciodniowe podawanie produktu Asmanex Twisthaler znacząco łagodziło wczesną i późną fazę reakcji wywołanej podanym wziewnie alergenem oraz zmniejszało indukowaną alergenem nadwrażliwość na metacholinę.¹¹

Podawanie wziewne furoinianu mometazonu powoduje również zmniejszenie wzrostu liczby komórek zapalnych w plwocinie po indukcji alergenem i metacholiną, co wskazuje na jego skuteczność w kontrolowaniu procesu zapalnego w drogach oddechowych.¹²

Działanie w zapaleniu błon śluzowych nosa

W badaniach z zastosowaniem testu prowokacji donosowej z alergenami, mometazon furoinian stosowany donosowo wykazał działanie przeciwzapalne zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej.¹³ Skuteczność ta została potwierdzona poprzez:

• Zmniejszenie aktywności histaminy i eozynofilów w porównaniu z placebo¹⁴
• Zmniejszenie liczby eozynofilów, neutrofilów i adhezyjnych białek komórek nabłonka w stosunku do wartości początkowych¹⁵

Działanie na skórę

Mometazon furoinian w postaci kremów, maści i emulsji na skórę wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i obkurczające naczynia krwionośne.¹⁶ Mechanizm działania przeciwzapalnego miejscowo stosowanych kortykosteroidów, w tym mometazonu furoinianu, nie jest w pełni poznany, ale jego skuteczność w leczeniu chorób skóry o podłożu zapalnym jest dobrze udokumentowana.¹⁷

Porównanie z innymi kortykosteroidami

Powinowactwo do receptorów

Mometazon furoinian wykazuje wyjątkowo wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów glikokortykosteroidowych. W badaniach in vitro potwierdzono, że jego powinowactwo jest znacząco wyższe w porównaniu do innych powszechnie stosowanych kortykosteroidów:¹⁸

• 12 razy większe niż deksametazonu
• 7 razy większe niż acetonidu triamcynolonu
• 5 razy większe niż budezonidu
• 1,5 raza większe niż flutykazonu

Obkurczanie naczyń i działanie przeciwzapalne

W badaniach oceniających zdolność obkurczania naczyń, mometazonu furoinian wykazał równie silne lub silniejsze działanie w porównaniu do innych kortykosteroidów:¹⁹

• W postaci 0,1% kremu osiągnął ten sam stopień zblednięcia co betametazonu walerianian (0,1% krem), triamcynolonu acetonid (0,1% krem), betametazonu dipropionian (0,05% krem)²⁰
• Wykazał znacząco większy stopień zblednięcia niż fluocynolonu acetonid (0,025% krem) (p = 0,03%)²¹

W badaniach zmian zapalnych wywołanych promieniami UV z zastosowaniem spektroskopii odbiciowej wykazano, że mometazonu furoinian (0,1% krem) silniej obkurczał naczynia w porównaniu do preparatów zawierających walerianian betametazonu (0,1% krem) lub dipropionian betametazonu (0,1% krem). To działanie utrzymywało się nawet do 24 godzin.²²

Badania porównawcze skuteczności

W modelu zwierzęcym zapalenia skóry wywołanego olejem krotonowym u myszy, porównano skuteczność mometazonu furoinianu i betametazonu walerianianu:²³²⁴

• Po jednorazowym zastosowaniu: mometazonu furoinian (ED50 = 0,2 µg/ucho) miał taką samą siłę działania jak betametazonu walerianian
• Po pięciu aplikacjach: mometazonu furoinian był około 8 razy silniejszy (ED50 = 0,002 µg/ucho/dobę) w porównaniu do betametazonu walerianianu (ED50 = 0,014 µg/ucho/dobę)

U świnek morskich mometazonu furoinian był około dwukrotnie silniejszy niż betametazonu walerianian w zmniejszaniu akantozy wywołanej przez Malassezia ovalis (działanie przeciwłuszczycowe) po 14 aplikacjach.²⁵

Profil bezpieczeństwa systemowego

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Istotną zaletą mometazonu furoinianu jest jego zminimalizowany wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Podczas badań z wielokrotnym, 4-tygodniowym podawaniem wziewnym mometazonu furoinianu w dawkach od 200 mikrogramów dwa razy na dobę do 1200 mikrogramów raz na dobę pacjentom z astmą, nie wykazano istotnego klinicznie zahamowania czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.²⁶ Działanie ogólnoustrojowe odnotowano jedynie po wysokiej dawce 1600 mikrogramów na dobę.²⁷

W długotrwałych badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 800 mikrogramów na dobę, nie stwierdzono zahamowania czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, ocenianej na podstawie porannego zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu lub nieprawidłowej odpowiedzi na kosyntropinę.²⁸

Porównanie bezpieczeństwa systemowego

W badaniu porównawczym działania hamującego na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza u myszy, mometazonu furoinian (ED50 = 5,3 µg/ucho/dzień) wykazał znacząco mniejsze działanie hamujące niż betametazonu walerianian (ED50 = 3,1 µg/ucho/dzień) po 5 dniach stosowania.²⁹

Eksperymentalnie określony indeks terapeutyczny mometazonu furoinianu wskazuje na 3-10-krotnie większe teoretyczne bezpieczeństwo w porównaniu do betametazonu walerianianu. Indeks ten opiera się na stosunku ogólnej aktywności (lizy komórek grasicy i zahamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza) do miejscowego działania przeciwzapalnego.³⁰

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu astmy

W 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby wykazano, że podawanie mometazonu furoinianu (Asmanex Twisthaler) w dawkach od 200 mikrogramów (raz na dobę, wieczorem) do 800 mikrogramów na dobę, spowodowało:³¹

• Poprawę czynności płuc wyrażoną:
  • Natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1)
  • Szczytowym przepływem wydechowym
• Poprawę kontroli objawów astmy
• Zmniejszenie zapotrzebowania na wziewne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne

Poprawa czynności płuc u niektórych pacjentów wystąpiła już w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalne korzystne działanie zwykle nie pojawiało się przed upływem 1-2 tygodni lub dłuższego okresu. Co istotne, uzyskana poprawa czynności płuc utrzymywała się przez cały okres trwania leczenia.³²

Skuteczność w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa

U pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, klinicznie znaczący początek działania mometazonu furoinianu w aerozolu do nosa obserwowano u 28% pacjentów już w ciągu 12 godzin od podania pierwszej dawki.³³ Mediana czasu (50%), po którym następowało złagodzenie objawów, wynosiła 35,9 godziny.³⁴

W połączeniu z olopatadyną (lek przeciwhistaminowy) w produkcie Ryaltris, mometazon furoinian wykazał synergistyczne działanie w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej, zastosowanie tej kombinacji znacząco zmniejszyło objawy ze strony nosa (w tym wyciek z nosa, niedrożność nosa, kichanie i swędzenie nosa) w porównaniu z placebo, samą olopatadyną oraz samym mometazonem furoinianem.³⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym dzieciom (n=49 na grupę) podawano przez jeden rok mometazonu furoinian w dawce 100 mikrogramów na dobę, nie zaobserwowano spowolnienia wzrastania.³⁶

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mometazonu furoinianu w populacji dzieci w wieku od 3 do 5 lat i nie można ustalić odpowiedniego dawkowania w tej grupie wiekowej. W badaniu z udziałem 48 dzieci w wieku od 3 do 5 lat, którym podawano donosowo mometazonu furoinian w dawkach 50, 100 lub 200 mikrogramów na dobę przez 14 dni, nie obserwowano znaczących różnic w porównaniu z placebo w średnim stężeniu kortyzolu w osoczu w odpowiedzi na test stymulacji tetrakozaktydem.³⁷