Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Metotreksat

Ogólne ostrzeżenia dotyczące stosowania metotreksatu

Metotreksat powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu z wykorzystaniem antymetabolitów. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych działań niepożądanych, pacjenci muszą być dokładnie poinformowani przez lekarza o ryzyku związanym z leczeniem i być poddawani regularnej kontroli, aby możliwe było wczesne wykrycie objawów toksyczności.^{1 2}

Dawkowanie raz w tygodniu – kluczowa zasada bezpieczeństwa

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że metotreksat w leczeniu chorób reumatologicznych i dermatologicznych przyjmuje się tylko raz w tygodniu, a nie codziennie. Lekarz przepisujący powinien określić dzień przyjmowania leku na recepcie i upewnić się, że pacjent rozumie schemat dawkowania.^{3 4}

Notowano przypadki zgonów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie dawki metotreksatu przeznaczonej do przyjmowania raz w tygodniu.⁵

Zalecane badania i monitorowanie pacjenta podczas leczenia metotreksatem

Stan pacjentów otrzymujących metotreksat należy ściśle monitorować, aby możliwe było wczesne wykrycie objawów toksyczności. Szczególnie ścisłe monitorowanie jest wskazane u pacjentów po wcześniejszej radioterapii, z zaburzeniami czynności układu krwiotwórczego, z pogorszeniem stanu ogólnego oraz u pacjentów w podeszłym wieku i u dzieci.⁶

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub wznowieniem leczenia po okresie przerwy należy wykonać następujące badania:⁷

• Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek krwi
• Aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy
• Badania czynności nerek (z określeniem klirensu kreatyniny w razie konieczności)
• Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej
• Serologiczne badania zapalenia wątroby (typu A, B, C)
• Wykluczenie gruźlicy, jeśli istnieją wskazania kliniczne

⁸

Monitorowanie podczas leczenia

W trakcie leczenia metotreksatem zaleca się następujący schemat monitorowania:⁹

• Co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie leczenia
• Co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc
• Następnie, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez kolejne sześć miesięcy
• Później, co najmniej co trzy miesiące

¹⁰

Częstsze kontrole są konieczne podczas:¹¹

• Zwiększania dawki
• Stwierdzonego zwiększonego stężenia metotreksatu (np. z powodu odwodnienia)
• Zwiększonego ryzyka toksyczności

¹²

Zakres badań kontrolnych podczas leczenia

W ramach regularnego monitorowania pacjentów przyjmujących metotreksat należy wykonywać:¹³

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych
2. Pełną morfologię krwi z rozmazem i oceną liczby płytek krwi
3. Badania czynności wątroby
4. Kontrolę czynności nerek i stężenia kreatyniny w surowicy

¹⁴

Toksyczne działanie na układ krwiotwórczy

Metotreksat może zahamować hematopoezę, co prowadzi do niedokrwistości, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii, leukopenii, neutropenii i/lub małopłytkowości. Pierwsze objawy tych potencjalnie zagrażających życiu powikłań mogą obejmować: gorączkę, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienia z nosa i wybroczyny skórne.¹⁵

Zahamowanie czynności hematopoezy wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach. Każde znaczne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniej terapii wspomagającej.¹⁶

Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.¹⁷

Toksyczne działanie na wątrobę

Ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu.¹⁸

Metotreksat może powodować ostre zapalenie wątroby oraz przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). U 13-20% pacjentów obserwuje się przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.¹⁹

Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²⁰

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że zmiany histologiczne, zwłóknienie a nawet marskość wątroby mogą wystąpić bez wcześniejszych nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby. W niektórych przypadkach marskości wątroby aktywność aminotransferaz może pozostawać w normie.²¹

Do czynników ryzyka hepatotoksyczności należą:²²

• Wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu
• Przewlekłe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Choroby wątroby w wywiadzie
• Rodzinny wywiad wrodzonych chorób wątroby
• Cukrzyca
• Otyłość
• Wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje hepatotoksyczne
• Długotrwałe leczenie metotreksatem

²³

Metotreksat może powodować reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Niektóre przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce nawet po odstawieniu metotreksatu.²⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.²⁵

Toksyczne działanie na nerki

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.²⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu.²⁷

W obecności czynników ryzyka, takich jak zaburzenia czynności nerek (nawet graniczne), nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z metotreksatem ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego.²⁸

Istnieją doniesienia o ciężkich działaniach niepożądanych, włącznie ze zgonami, po jednoczesnym zastosowaniu metotreksatu i NLPZ.²⁹

Podczas leczenia metotreksatem można obserwować pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy).³⁰

W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Nie należy stosować metotreksatu, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 2 mg/dl.³¹

Toksyczne działanie na płuca

Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z objawami takimi jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym, mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.³²

Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle, w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są w pełni odwracalne i obserwowano je po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień).³³

Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania diagnostyczne w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej.³⁴

Zgłaszano również przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. W przypadku podejrzenia krwawienia pęcherzykowego należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych.³⁵

Toksyczne działanie na przewód pokarmowy

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka czy zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą nasilić toksyczność metotreksatu z powodu zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.³⁶

W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit.³⁷

Wpływ na układ odpornościowy i zakażenia

Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienia i zaburzać wyniki badań immunologicznych. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.³⁸

Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u pacjentów leczonych metotreksatem i szczepionych przeciwko ospie.³⁹

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu.⁴⁰

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby.⁴¹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pojawiły się nowe lub uległy nasileniu objawy neurologiczne.^{42 43}

Toksyczne działanie na skórę

Podczas stosowania metotreksatu obserwowano ciężkie, niekiedy śmiertelne, reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella).⁴⁴

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. reakcja z przypomnienia).⁴⁵

Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu.⁴⁶

Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne.⁴⁷

U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.⁴⁸

Wpływ na rozwój nowotworów

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem.⁴⁹

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku. Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu.⁵⁰

Należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek.⁵¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania.⁵²

Wpływ na płodność i czynności rozrodcze

Wpływ na płodność

Metotreksat w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zakończeniu może powodować zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę. Objawy te wydają się być odwracalne po zakończeniu leczenia.⁵³

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych.⁵⁴

Przed zastosowaniem metotreksatu należy wykluczyć ciążę. Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁵

Działanie neurotoksyczne

Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu.⁵⁶