Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat

Właściwości farmakokinetyczne metotreksatu

Metotreksat jest lekiem cytotoksycznym stosowanym w onkologii oraz schorzeniach autoimmunologicznych. Charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji.

Wchłanianie

Wchłanianie po podaniu doustnym metotreksatu jest zależne od wielkości dawki. Przy podawaniu małych dawek (7,5 mg/m² do 80 mg/m² powierzchni ciała), średnia biodostępność metotreksatu wynosi około 70%, choć możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po podaniu doustnym.^{1 2}

Na ogół dawki metotreksatu 30 mg/m² lub mniejsze są wchłaniane szybko i całkowicie. Przy dawkach powyżej 30 mg/m² wchłanianie staje się nieliniowe, a przy dawkach powyżej 80 mg/m² jest niecałkowite.³

Wchłanianie po podaniu parenteralnym wykazuje odmienne cechy. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna i zwykle całkowita. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym osiągane jest po 30-60 minutach, natomiast po podaniu dożylnym stężenie maksymalne występuje natychmiast, po około 0,5-1 godzinie.^{4 5 6}

Interesujące są dane z badań pediatrycznych, które wskazują na zależność biodostępności metotreksatu od wieku pacjenta. U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC (stężenia osoczowego metotreksatu w zależności od czasu) zwiększa się wraz z wiekiem dzieci i jest mniejsze niż u dorosłych.⁷

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym parametrem wpływającym na dystrybucję metotreksatu. Około 50% leku wiąże się z białkami osocza, jednak wiązanie to jest odwracalne.^{8 9 10 11}

Dystrybucja tkankowa metotreksatu charakteryzuje się kumulacją głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie. Lek gromadzi się w tych narządach w postaci poliglutaminianów, które mogą pozostawać przez tygodnie lub miesiące. Ta długotrwała retencja w tkankach wpływa na przedłużone działanie leku, nawet po spadku stężenia w osoczu.^{12 13 14}

Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała).¹⁵

Warto podkreślić, że metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach. Istotne jest to, że nie przenika w stężeniach terapeutycznych przez barierę krew-mózg, natomiast duże stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.^{16 17 18}

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, metotreksat może wiązać się z białkami i być bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego, co może powodować znaczne opóźnienie eliminacji leku z organizmu.^{19 20}

Mechanizm transportu komórkowego

Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli, główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny.²¹

Proces poliglutamylacji metotreksatu jest kluczowy dla jego wewnątrzkomórkowej kumulacji, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym. Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowe metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo-metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku.²²

Metabolizm

Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat, wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Metabolit ten wykazuje 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, ale może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA.^{23 24 25 26}

Innym metabolitem jest kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA), wytwarzany z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu.²⁷

U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów znormalizowana względem dawki wartość AUC metabolitu 7-hydroksymetotreksatu nie wykazuje zależności od wieku.²⁸

Eliminacja

Okres półtrwania metotreksatu jest zróżnicowany i zależy od dawki oraz drogi podania. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin, ale wykazuje znaczną zmienność (3-17 godzin).^{29 30 31}

U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin.³²

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być nawet czterokrotnie dłuższy.^{33 34 35}

Wydalanie metotreksatu następuje głównie przez nerki, w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Po podaniu dożylnym 80-90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej.^{36 37 38 39}

Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Występuje wyraźne krążenie jelitowo-wątrobowe metotreksatu.^{40 41 42 43}

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone, co wymaga dostosowania dawkowania.^{44 45 46}

Nie jest do końca znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie metotreksatu. Dostępne dane nie wskazują jednoznacznie, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{47 48}

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat przenika przez barierę łożyskową u szczurów i małp, co ma istotne implikacje kliniczne dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży.^{49 50 51}

^{52 53}