Działania niepożądane
Metotreksat

Działania niepożądane metotreksatu – wprowadzenie

Metotreksat to lek przeciwnowotworowy i immunosupresyjny należący do grupy antymetabolitów, który jest stosowany w leczeniu różnych chorób nowotworowych, a także w schorzeniach autoimmunologicznych. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu jest zależne od dawki, częstości podawania, sposobu aplikacji oraz czasu trwania terapii. Kluczową informacją jest fakt, że ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy stosowaniu małych dawek leku, dlatego tak istotne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu przez lekarza prowadzącego leczenie.¹²

Najcięższe działania niepożądane metotreksatu

Do najcięższych działań niepożądanych metotreksatu zalicza się: zahamowanie czynności szpiku kostnego, toksyczność płucną, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i ciężkie reakcje skórne jak zespół Stevensa-Johnsona.³⁴

Większość działań niepożądanych ma charakter odwracalny, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane i podjęte zostanie odpowiednie postępowanie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy, w zależności od ich nasilenia, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie metotreksatem oraz wdrożyć odpowiednie interwencje terapeutyczne. Ponowne wprowadzenie leku powinno odbywać się z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnej ocenie konieczności dalszego leczenia i ze świadomością możliwego nawrotu toksyczności.⁵⁶

Toksyczność ograniczająca dawkę

W leczeniu przeciwnowotworowym dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatu, które ograniczają stosowaną dawkę, są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenie tych reakcji zależy od dawki, sposobu i czasu stosowania metotreksatu.⁷⁸

Zapalenie błony śluzowej zwykle pojawia się około 3 do 7 dni po podaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia kilka dni później. U pacjentów z nienaruszonymi mechanizmami eliminacji zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błony śluzowej zwykle ustępuje w ciągu 14 do 28 dni.⁹¹⁰

Najczęstsze działania niepożądane metotreksatu

Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą:¹¹¹²

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe:
  • Zapalenie jamy ustnej
  • Niestrawność
  • Bóle brzucha
  • Nudności
  • Utrata apetytu
  • Wymioty
  • Biegunka
• Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby:
  • Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)
  • Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
  • Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej
  • Zwiększone stężenie bilirubiny

¹³

Inne często występujące działania niepożądane to:

• Leukopenia
• Niedokrwistość
• Trombopenia
• Bóle głowy
• Zmęczenie
• Senność
• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc często związane z eozynofilią
• Owrzodzenia jamy ustnej
• Wysypka
• Rumień
• Świąd

¹⁴

Szczegółowa analiza działań niepożądanych według układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Hematologiczne działania niepożądane należą do najpoważniejszych powikłań leczenia metotreksatem. Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując leukopenię, neutropenię, trombocytopenię, niedokrwistość i w najcięższych przypadkach pancytopenię czy niedokrwistość aplastyczną.¹⁵

Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać.¹⁶

Zaburzenia układu pokarmowego

Toksyczność żołądkowo-jelitowa jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych metotreksatu. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej jest często pierwszym objawem ogólnoustrojowej toksyczności i może poprzedzać inne działania niepożądane.¹⁷

Ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego to owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, które mogą prowadzić do perforacji jelita i zagrażają życiu pacjenta. Jeśli wystąpią wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej z następczym odwodnieniem, leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.¹⁸

W wypadku biegunki lub owrzodzenia w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.¹⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Metotreksat może powodować hepatotoksyczność w postaci ostrego zapalenia wątroby oraz przewlekłej toksyczności wątrobowej, która może prowadzić do zwłóknienia i marskości wątroby. Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (najczęściej po upływie 2 lub więcej lat) oraz po całkowitej skumulowanej dawce większej niż 1,5 g.²⁰

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często obserwowane po leczeniu metotreksatem i zazwyczaj nie wymaga dostosowania leczenia. Istniejące nieprawidłowe wartości prób wątrobowych i/lub zmniejszenie stężenia albumin w osoczu może wskazywać na ciężkie uszkodzenie wątroby.²¹

Metotreksat może powodować reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.²²

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Powikłania płucne związane ze stosowaniem metotreksatu to śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych oraz zwłóknienie płuc. Mogą one stanowić potencjalnie zagrażające życiu powikłania, które mogą wystąpić podczas leczenia niemal każdą dawką metotreksatu, niezależnie od czasu trwania terapii.²³²⁴

Typowe objawy zajęcia płuc to: suchy nieproduktywny kaszel, gorączka, bóle w klatce piersiowej, duszność (początkowo wysiłkowa, później spoczynkowa), niedotlenienie i zmiany naciekowe na zdjęciu RTG płuc.²⁵

Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc). Zmiany w płucach mogą wystąpić po wszystkich dawkach.²⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Metotreksat może powodować nefrotoksyczność, w tym nefropatię, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (które może przebiegać z krwiomoczem), niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz oraz azotemia.²⁷

Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu, a w rezultacie może wystąpić ogólnoustrojowe działanie toksyczne metotreksatu. W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizację moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 l/dobę).²⁸

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Ciężkie reakcje skórne, w niektórych przypadkach śmiertelne, mogą wystąpić po zastosowaniu metotreksatu. Należą do nich: martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy.²⁹

Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu („reakcje przypomnienia”). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnej ekspozycji na metotreksat i światło ultrafioletowe.³⁰

Zaburzenia układu nerwowego

Neurotoksyczność metotreksatu może objawiać się w różnoraki sposób, od bólu głowy, zawrotów głowy, zmęczenia i senności, po poważniejsze powikłania, takie jak encefalopatia/leukoencefalopatia, drgawki, niedowład połowiczy, czy ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.³¹

Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii po leczeniu dożylnym metotreksatem u pacjentów, którzy przeszli radioterapię czaszki i kręgosłupa. Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów leczonych podawanymi wielokrotnie dużymi dawkami metotreksatu z kwasem foliowym, nawet bez jednoczesnej radioterapii czaszki.³²

Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).³³

Zaburzenia układu immunologicznego

Metotreksat może powodować reakcje alergiczne, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do wstrząsu anafilaktycznego.³⁴

Stosowanie metotreksatu może także prowadzić do zahamowania czynności układu odpornościowego, co zwiększa podatność pacjenta na infekcje, w tym zakażenia oportunistyczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić hipogammaglobulinemia.³⁵

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Długotrwałe stosowanie metotreksatu może prowadzić do osteoporozy. Mogą również wystąpić bóle stawów, bóle mięśni oraz złamania z przeciążenia.³⁶

W przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych może dojść do martwicy kości szczęki.³⁷

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne

U pacjentów leczonych metotreksatem, zwłaszcza niskimi dawkami, istnieje ryzyko rozwoju chłoniaka złośliwego, który może ustąpić po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.³⁸

Tabela działań niepożądanych metotreksatu

<sup data-drug="Methofill" data-section="Działania niepożądane" title="W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (39<sup data-drug="Ebetrexat" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (40

Szczególne sytuacje zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Leczenie wysokimi dawkami

Podczas terapii wysokimi dawkami metotreksatu, szczególnie ważne jest monitorowanie stężenia leku w surowicy, aby zapobiec potencjalnym ciężkim powikłaniom. Stosowanie kwasu folinowego (leukoworyny) podczas terapii wysokimi dawkami może przeciwdziałać lub łagodzić wiele działań niepożądanych.⁴¹

Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do ogólnoustrojowego działania toksycznego. W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizację moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 litry na dobę).⁴²

Toksyczność związana z podaniem dokanałowym

Podanie dokanałowe metotreksatu wiąże się ze szczególnym ryzykiem neurotoksyczności, która może objawiać się w różny sposób:⁴³

• Ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki (objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką)
• Podostra mielopatia (charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem jednego lub kilku korzeni nerwowych)
• Przewlekła leukoencefalopatia (manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką)

⁴⁴

Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały niedowład, encefalopatia).⁴⁵

Interakcje z radioterapią

Jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu („reakcje przypomnienia”).⁴⁶

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy odpowiednio dostosować terapię:⁴⁷

• Zmniejszyć dawkę w przypadku mniej nasilonych objawów
• Przerwać stosowanie metotreksatu przy poważniejszych działaniach niepożądanych
• Wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne (np. podanie kwasu folinowego w przypadku toksyczności)
• Ponowne włączenie metotreksatu tylko po starannej ocenie korzyści i ryzyka, ze świadomością możliwego nawrotu toksyczności

Jeśli wystąpią pierwsze objawy działań niepożądanych, takie jak gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, gdyż mogą one wskazywać na powikłania zagrażające życiu.⁴⁸

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁴⁹