Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid

Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu – wprowadzenie

Leflunomid to lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, który jest stosowany w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów. Substancja ta charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie kliniczne. Leflunomid działa poprzez swój aktywny metabolit A771726, który jest odpowiedzialny za wszystkie działania terapeutyczne in vivo.¹²

Metabolizm pierwszego przejścia

Leflunomid ulega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu A771726 w procesie pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki macierzystej. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano leflunomid znakowany izotopem 14C, nie wykryto w osoczu, moczu ani kale niezmienionej substancji wyjściowej lub wykrywano ją sporadycznie w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym istotnym metabolitem oznaczanym w znaczących stężeniach był A771726, który odpowiada za działanie lecznicze.³⁴

Wchłanianie

Leflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie leflunomidu potwierdziły, że co najmniej 82-95% podanej dawki ulega absorbcji z przewodu pokarmowego. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia aktywnego metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i może wynosić od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki.⁵⁶

Istotną cechą leflunomidu jest to, że może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i na czczo, ponieważ obecność pokarmu nie ma znaczącego wpływu na stopień wchłaniania leku. Ta właściwość ułatwia stosowanie leku w codziennej praktyce klinicznej.⁷⁸

Dawka nasycająca i osiągnięcie stanu stacjonarnego

Ze względu na wyjątkowo długi okres półtrwania aktywnego metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez pierwsze 3 doby terapii. Strategia ta umożliwia szybsze osiągnięcie stężenia stacjonarnego metabolitu w osoczu. Bez zastosowania dawki nasycającej, osiągnięcie stężenia równowagi metabolitu wymagałoby około 2 miesięcy ciągłego podawania leku.⁹¹⁰

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano wielokrotne dawki leku, parametry farmakokinetyczne A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Stwierdzono ścisłą zależność między efektem klinicznym, stężeniem A771726 w osoczu i dawką dobową leflunomidu. Przy dawkowaniu 20 mg na dobę, średnie stężenie A771726 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35 μg/ml.¹¹ W stanie równowagi stężenie metabolitu ulegało kumulacji około 33-35 razy w stosunku do stężenia osiąganego po pojedynczej dawce.¹²

Dystrybucja

Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Wolna, niezwiązana frakcja metabolitu A771726 wynosi zaledwie około 0,62%. Wiązanie to wykazuje charakter liniowy w zakresie terapeutycznych stężeń leku.¹³¹⁴

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwowano zmniejszone i bardziej zróżnicowane wiązanie A771726 z białkami osocza.¹⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami, A771726 może wypierać inne leki z ich połączeń białkowych, co potencjalnie prowadzi do interakcji. Badania in vitro wykazały jednak, że w stężeniach klinicznych nie dochodzi do istotnych interakcji z warfaryną. Stwierdzono, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast tolbutamid może zwiększać wolną frakcję A771726 dwu- do trzykrotnie. Z kolei metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych leków zwiększają się jedynie o 10-50%. Nie ma jednak danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych oddziaływań.¹⁶¹⁷

Mała pozorna objętość dystrybucji A771726, wynosząca około 11 litrów, koreluje z jego znacznym stopniem wiązania z białkami osocza. Nie obserwuje się preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.¹⁸

Biotransformacja

Leflunomid metabolizowany jest do jednego głównego metabolitu A771726 oraz kilku metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Biotransformacja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez pojedynczy enzym, lecz zachodzą zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek.¹⁹²⁰

Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficznym aktywatorem cytochromu P-450) wskazują, że enzymy cytochromu P-450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu in vivo.²¹²²

Eliminacja

Wydalanie aktywnego metabolitu A771726 charakteryzuje się powolną kinetyką, z klirensem wynoszącym około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów jest znacząco wydłużony i wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie.²³²⁴

Po podaniu dawki leflunomidu znakowanego izotopem, radioaktywność była wydalana równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem. Metabolit A771726 był wykrywalny w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki, co świadczy o jego długotrwałym utrzymywaniu się w organizmie.²⁵

Główne metabolity wydalane z moczem to produkty glukuronidacji leflunomidu (wykrywane w próbkach zbieranych w ciągu pierwszych 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem jest natomiast A771726.²⁶²⁷

Możliwości przyspieszenia eliminacji leku

Ze względu na długi okres półtrwania metabolitu A771726, w przypadku konieczności szybkiego usunięcia leku z organizmu (np. w sytuacjach nagłych, ciąży, toksyczności), można zastosować procedurę eliminacji. Wykazano, że doustne podanie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm tego działania polega najprawdopodobniej na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego.²⁸²⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne leflunomidu badano u pacjentów poddawanych dializie. Leflunomid w dawce jednorazowej 100 mg podawano trzem chorym poddawanym hemodializie i trzem chorym poddawanym ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów leczonych metodą CAPD była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników.³⁰

Natomiast u pacjentów hemodializowanych obserwowano szybszą eliminację A771726, co jednak nie było spowodowane usuwaniem metabolitu podczas zabiegu dializy, ale wynikało prawdopodobnie z innych mechanizmów.³¹³²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi wątrobowemu, a następnie jest wydalany z żółcią, można przypuszczać, że procesy te mogą być istotnie zaburzone u pacjentów z chorobami wątroby. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leflunomidu w tej grupie chorych.³³³⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne A771726 po podaniu leflunomidu zostały zbadane w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazały zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako Css) na A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤40 kg w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.³⁵ Obserwacja ta ma istotne znaczenie dla ustalania odpowiedniego dawkowania u pacjentów pediatrycznych.³⁶

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje wskazują jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, co nie sugeruje konieczności modyfikacji dawkowania związanej z wiekiem.^{65 lat) są ograniczone, wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>3765 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>38}

Kluczowe parametry farmakokinetyczne leflunomidu

³⁹