Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid

Mechanizm działania leflunomidu

Leflunomid jest substancją o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych, zaliczaną do selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA13). Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), wykazujący właściwości antyproliferacyjne i przeciwzapalne. ^{1 2}

Po podaniu in vivo leflunomid ulega szybkiej i niemal całkowitej przemianie do metabolitu A771726, który jest aktywny in vitro i odpowiada za działanie terapeutyczne substancji. ^{3 4}

Aktywny metabolit leflunomidu – A771726 – wykazuje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie pirymidyn, a jego zahamowanie prowadzi do wywołania właściwości antyproliferacyjnych, co stanowi podstawę działania terapeutycznego substancji. ^{5 6}

Farmakologia w modelach zwierzęcych

Skuteczność leflunomidu została potwierdzona w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów, innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów. Substancja wykazuje szczególną skuteczność, gdy jest podawana w fazie uwrażliwienia (uczulenia). ^{7 8}

W badaniach na zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne, gdy podawany jest we wczesnej fazie choroby (progresji choroby). ^{9 10}

Skuteczność kliniczna w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Skuteczność terapeutyczna leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została udowodniona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych: jednym badaniu fazy II oraz trzech badaniach fazy III. ^{11 12}

Badanie YU203 (faza II)

W badaniu fazy II (YU203) przeprowadzono randomizację 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którzy otrzymywali: placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg/dobę (n=95), leflunomid w dawce 10 mg/dobę (n=101) lub leflunomid w dawce 25 mg/dobę (n=104). Badanie trwało 6 miesięcy. ^{13 14}

Badania fazy III

We wszystkich badaniach fazy III pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg/dobę przez 3 doby. ^{15 16}

Badanie MN301 przeprowadzono z udziałem 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie trwało 6 miesięcy. ^{17 18}

Badanie MN303 stanowiło kontynuację badania MN301, prowadzoną metodą ślepej próby, bez grupy otrzymującej placebo. Badanie to porównywało działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. ^{19 20}

W badaniu MN302 uczestniczyło 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązkowe i objęło ok. 10% uczestników badania. Badanie trwało 12 miesięcy. ^{21 22}

W badaniu US301 randomizacji poddano 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, przydzielając ich do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy. ^{23 24}

Wyniki skuteczności – wskaźniki ACR

We wszystkich kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10-25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w sposób istotny statystycznie w porównaniu z placebo. ^{25 26}

^{27 28}

Po 12 miesiącach aktywnego leczenia wskaźnik odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych leflunomidem wynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US301). Dla porównania wskaźniki te wynosiły odpowiednio: 53,8% (MN301/303) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8% (MN302) i 43,9% (US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. ^{29 30}

W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. Natomiast w badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano również różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). ^{31 32}

Czas działania leflunomidu

Działanie terapeutyczne leflunomidu było zauważalne już po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało się przez cały okres stosowania leku. ^{33 34}

Porównanie dawek podtrzymujących

W randomizowanym badaniu porównawczym, w którym nie dawano preferencji żadnej z grup (badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w grupach równoległych), oceniano skuteczność dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu: 10 mg i 20 mg na dobę. Wyniki wskazały, że dawka 20 mg/dobę wykazywała lepszą skuteczność terapeutyczną, natomiast dawka 10 mg/dobę cechowała się lepszym profilem bezpieczeństwa. ^{35 36}

Skuteczność w artropatii łuszczycowej

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została wykazana w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg/dobę. Leczenie trwało 6 miesięcy. ^{37 38}

W porównaniu z placebo, leflunomid w dawce 20 mg/dobę powodował istotne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową. Zgodnie z kryteriami PsARC (ang. Psoriatic Arthritis Treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej) odpowiedź na leczenie po 6 miesiącach terapii wynosiła 59% w grupie otrzymującej leflunomid, wobec 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). <sup data-drug="Leflunomid Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p39 <sup data-drug="Leflunomid Egis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej,) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p40

Należy jednak podkreślić, że leflunomid wykazywał stosunkowo niewielki wpływ na poprawę funkcji i zmniejszenie zmian skórnych. ^{41 42}

Skuteczność w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z aktywną grupą kontrolną, oceniające stosowanie leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. Juvenile Rheumatoid Arthritis, JRA). W badaniu uczestniczyło 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z aktywnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby. Pacjenci włączeni do badania nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. ^{43 44}

W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca leflunomidu została ustalona w trzech kategoriach wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie istotną przewagę skuteczności metotreksatu nad leflunomidem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% została osiągnięta w przypadku metotreksatu (p=0,02). U pacjentów, działanie utrzymywało się przez 48 tygodni. <sup data-drug="Leflunomid Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>45 <sup data-drug="Leflunomide Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie leflunomidu badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą. Udział w nim wzięło 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, nieprzyjmujących wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu tym początkowa i podtrzymująca dawka leflunomidu została ustalona w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę skuteczności leczenia metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie, działanie leku utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>46

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydawał się być zbliżony, należy jednak zauważyć, że dawki leflunomidu stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję na lek. Dostępne dane nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych rekomendacji dotyczących skutecznej i bezpiecznej dawki leflunomidu w populacji pediatrycznej. ^{47 48}

Badania po wprowadzeniu do obrotu

W randomizowanym badaniu prowadzonym po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). W badaniu uczestniczyło 121 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup otrzymujących leflunomid w dawce początkowej 20 mg lub 100 mg na dobę przez 3 dni (faza podwójnie ślepej próby). Po fazie początkowej następowała trzymiesięczna faza leczenia podtrzymującego w schemacie otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę. ^{49 50}

W badanej populacji nie zaobserwowano dodatkowych korzyści wynikających z zastosowania wyższej dawki początkowej leflunomidu (100 mg/dobę). ^{51 52}

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w obu badanych grupach odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa leflunomidu. Zaobserwowano jednak, że częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była znacząco wyższa w grupie pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu. ^{53 54}