Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Leflunomid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leflunomidu

Leflunomid, jako substancja immunosupresyjna stosowana w leczeniu chorób reumatycznych, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne działania niepożądane. Jego aktywny metabolit A771726 cechuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle od 1 do 4 tygodni, co ma istotne implikacje kliniczne. Ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia, co wymaga wdrożenia odpowiednich procedur monitorowania i interwencji.¹

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania leflunomidu odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelne. Większość tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii, często u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Z tego powodu konieczne jest rygorystyczne przestrzeganie protokołu monitorowania funkcji wątroby.²

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i w regularnych odstępach czasu podczas terapii należy monitorować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT). Zalecany schemat monitorowania obejmuje oznaczanie aktywności enzymu co dwa tygodnie przez pierwsze sześć miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni.³

W zależności od stopnia podwyższenia aktywności AlAT, zaleca się następujące postępowanie:

• W przypadku, gdy aktywność AlAT jest 2-3 razy wyższa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg oraz monitorować enzymy co tydzień⁴
• Jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub przekracza 3-krotność górnej granicy, należy przerwać podawanie leflunomidu i wdrożyć procedurę wymywania⁵

W trakcie stosowania leflunomidu nie należy spożywać alkoholu ze względu na ryzyko addytywnego uszkodzenia wątroby.⁶

Należy pamiętać, że ze względu na wiązanie aktywnego metabolitu A771726 z białkami osocza, jego metabolizm przez wątrobę i wydzielanie z żółcią, u pacjentów z hipoproteinemią może dojść do zwiększenia stężenia w osoczu. Z tego powodu leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Toksyczność hematologiczna

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest przeprowadzenie badania morfologii krwi, wraz z oznaczeniem całkowitej liczby białych krwinek, liczby płytek krwi oraz rozmazem. Badania te należy powtarzać co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii, a następnie co 8 tygodni, razem z kontrolą aktywności AlAT.⁸

Ryzyko zaburzeń hematologicznych wzrasta u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono niedokrwistość, leukopenię i/lub trombocytopenię. Dotyczy to również osób z zaburzeniami czynności szpiku, jak i tych zagrożonych ryzykiem supresji szpiku. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury wymywania w celu obniżenia stężenia metabolitu A771726 w osoczu.⁹

W razie wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu oraz innych leków o działaniu mielosupresyjnym i natychmiastowe wdrożenie procedury wymywania.¹⁰

Zakłócenia w oznaczaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu) stężenie jonów wapniowych może być fałszywie zmniejszone, w zależności od typu analizatora wykorzystywanego do badania (np. analizator gazometryczny). W takiej sytuacji należy zakwestionować wiarygodność uzyskanego wyniku i rozważyć oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.¹¹

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym, zwłaszcza z metotreksatem. Takie połączenie może prowadzić do addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego.¹²

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi (chlorochina, hydroksychlorochina), preparatami złota, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z takimi kombinacjami terapeutycznymi pozostaje nieznane, szczególnie w leczeniu długoterminowym.¹³

Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu.¹⁴

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres utrzymywania się leflunomidu w organizmie, zamiana na inny lek DMARD (np. metotreksat) bez procedury wymywania może zwiększyć ryzyko działania addytywnego, nawet po dłuższym czasie od zmiany leku. Ponadto, niedawne leczenie lekami o działaniu hepato- lub hematotoksycznym (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane.¹⁵

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie ocenić bilans korzyści i ryzyka, jak również starannie monitorować pacjenta w początkowym okresie po zmianie leku.¹⁶

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁷

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki poważnych powikłań skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS). W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub na błonach śluzowych, sugerujących rozwój tych poważnych reakcji, należy natychmiast przerwać podawanie leflunomidu oraz rozpocząć procedurę wymywania. Całkowita eliminacja leku z organizmu jest kluczowa w takich przypadkach, a ponowne zastosowanie leflunomidu jest przeciwwskazane.¹⁸

Po zastosowaniu leflunomidu obserwowano także przypadki łuszczycy krostkowej i nasilenia się istniejącej łuszczycy. W takiej sytuacji należy rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę aktualne nasilenie choroby oraz wywiad pacjenta.¹⁹

U pacjentów leczonych leflunomidem mogą również wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się, że owrzodzenia są związane z leflunomidem lub utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć przerwanie leczenia i wdrożenie procedury wymywania. Decyzja o ponownym zastosowaniu leflunomidu powinna opierać się na ocenie klinicznej prawidłowego gojenia się ran.²⁰

Zakażenia

Leflunomid, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg, wymagając wczesnej i intensywnej terapii. W przypadku wystąpienia ciężkiego, opornego na leczenie zakażenia, może być konieczne przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.²¹

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów jednocześnie stosujących leflunomid i inne leki immunosupresyjne.²²

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni zostać ocenieni pod kątem aktywnej lub utajonej gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, badania przesiewowe takie jak zdjęcie rentgenowskie płuc, próba tuberkulinowa i/lub test uwalniania interferonu-gamma. Należy pamiętać o możliwości fałszywie ujemnych wyników próby tuberkulinowej, szczególnie u osób ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko reaktywacji infekcji.²³

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas stosowania leflunomidu raportowano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, jak również rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być podwyższone u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które mogą się rozwinąć w postaci ostrej podczas terapii, stanowią potencjalne zagrożenie życia. Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może być wskazaniem do odstawienia leku i przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki.²⁴

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. W przypadku pacjentów, u których występuje niewyjaśniona przewlekła biegunka podczas terapii leflunomidem, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne.²⁵

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustępowały po zaprzestaniu podawania leku, jednak u niektórych były one trwałe. Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej obejmują: wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych oraz cukrzycę. W przypadku rozwinięcia się neuropatii obwodowej u pacjenta leczonego leflunomidem, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania.²⁶

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi i monitorować je regularnie w trakcie terapii.²⁷

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Mężczyzn należy poinformować o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji.²⁸

Chociaż brak jest dokładnych danych dotyczących przenoszenia toksycznego działania na płód przez męski układ rozrodczy (nie prowadzono odpowiednich badań na zwierzętach), mężczyzna planujący ojcostwo powinien podjąć następujące działania w celu zminimalizowania ryzyka:

• Przerwać przyjmowanie leflunomidu
• Przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę
• Oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć badanie po co najmniej 14 dniach

²⁹

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³⁰

Procedura wymywania

Procedura wymywania polega na podawaniu 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub, alternatywnie, 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni, ale może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.³¹

Laktoza

Produkty zawierające leflunomid zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Pozostałe informacje o substancjach pomocniczych

Niektóre produkty zawierające leflunomid zawierają śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci z uczuleniem na soję powinni zachować ostrożność podczas stosowania tych leków.³³

Zawartość sodu w dostępnych preparatach leflunomidu jest minimalna, co oznacza, że produkty te są uznawane za „wolne od sodu”.³⁴