Interakcje
Leflunomid

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leflunomid stanowi substancję czynną o złożonym profilu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym, co przekłada się na szeroki zakres potencjalnych interakcji z innymi lekami. W tej części omówimy szczegółowo wszystkie istotne interakcje leflunomidu, które zostały potwierdzone w badaniach klinicznych oraz obserwacjach porejestracyjnych. Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.¹

Interakcje z lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi

Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić w przypadku, gdy produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy były podawane krótko przed rozpoczęciem terapii leflunomidem, jednocześnie z leflunomidem lub zastosowano je po leczeniu leflunomidem bez zachowania odpowiedniego okresu wymywania leku. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów wątrobowych oraz hematologicznych w początkowym okresie po zmianie leków.²

Interakcje z metotreksatem

W małym badaniu klinicznym z udziałem 30 pacjentów, którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg na tydzień), zaobserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U 5 z 30 pacjentów stwierdzono dwu do trzykrotnego zwiększenia aktywności tych enzymów. We wszystkich 5 przypadkach parametry wątrobowe powróciły do normy – w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, a w trzech pozostałych po odstawieniu leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów zaobserwowano ponad trzykrotne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Również w tych przypadkach nieprawidłowości ustąpiły – w 2 przypadkach bez przerwania stosowania obu leków, a w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.³

Ważnym jest, że nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) a metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁴

Szczepienia podczas leczenia leflunomidem

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepień w trakcie leczenia leflunomidem. Nie zaleca się wykonywania szczepień z wykorzystaniem szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie takiej szczepionki po zakończeniu leczenia leflunomidem, należy uwzględnić długi okres półtrwania tego leku.⁵

Interakcje z warfaryną i pochodnymi kumaryny

Zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny. W badaniach farmakologicznych dla aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) stwierdzono interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. W związku z tym podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych pochodnych kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz dokładne monitorowanie pacjenta.⁶

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i kortykosteroidami

Jeżeli pacjent otrzymuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich stosowanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywny

Zaleca się, aby pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) w osoczu. Mechanizm tego działania polega najprawdopodobniej na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub jego usuwaniu ze światła przewodu pokarmowego.⁸

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit leflunomidu. Z kolei podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny induktor cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, przy czym pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania nie został jednoznacznie określony.⁹

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie wykazano zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla aktywnego metabolitu leflunomidu zaobserwowano natomiast interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, co zostanie omówione w dalszej części.¹⁰

Interakcje głównego metabolitu leflunomidu (A771726)

Dla głównego aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) przeprowadzono szereg badań interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji, u pacjentów leczonych leflunomidem należy uwzględnić poniższe wyniki badań i zalecenia.¹¹

Interakcje z substratami CYP2C8

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średnich wartości stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem izoenzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, ponieważ może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹²

Interakcje z substratami CYP1A2

Wielokrotne dawki metabolitu A771726 powodowały zmniejszenie średnich wartości Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% oraz 55%, co wskazuje, że A771726 może być słabym induktorem izoenzymu CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków.¹³

Interakcje z substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem transportera anionów organicznych 3 (OAT3) in vivo. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.¹⁴

Interakcje z substratami BCRP i OATP1B1/B3

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Jednakże nie stwierdzono widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki te są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również zachować ostrożność przy rozpoczynaniu jednoczesnego podawania leków w przypadku innych substratów białka oporności raka piersi (BCRP), takich jak metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna, oraz substratów polipeptydów transportujących aniony organiczne z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁵

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotne) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotne). Chociaż nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanej antykoncepcji doustnej.¹⁶

Interakcje z warfaryną (substrat CYP2C9)

Wielokrotne podawanie A771726 nie miało wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymu CYP2C9. Jednakże podczas jednoczesnego stosowania A771726 z warfaryną obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego wzrostu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną oddzielnie. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta.¹⁷

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Chociaż brak jest szczegółowych badań klinicznych bezpośrednio oceniających interakcje leflunomidu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania tych substancji. Zarówno leflunomid, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby podczas ich jednoczesnego stosowania.¹⁸

Leflunomid jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, a alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów. Jednoczesne spożywanie alkoholu może więc potencjalnie zaburzać metabolizm leflunomidu, co może prowadzić do nieprzewidywalnych stężeń jego aktywnego metabolitu A771726 we krwi.¹⁹

Z powyższych względów pacjentom leczonym leflunomidem zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję w celu zmniejszenia ryzyka potencjalnych działań niepożądanych, zwłaszcza związanych z funkcjonowaniem wątroby.

Zestawienie interakcji leflunomidu

W poniższej tabeli przedstawiono najważniejsze interakcje leflunomidu z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami, z uwzględnieniem ich mechanizmu, wpływu klinicznego oraz poziomu istotności.

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje leflunomidu z innymi produktami leczniczymi i substancjami, wskazując mechanizm interakcji, efekt kliniczny, poziom istotności oraz zalecenia dotyczące postępowania.^{20 21}