Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Latanoprost

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania latanoprostu: Toksyczność ogólnoustrojowa i miejscowa

Toksyczność latanoprostu, zarówno ogólnoustrojowa jak i miejscowa, była badana na wielu gatunkach zwierząt. Latanoprost jest na ogół dobrze tolerowany, a jego margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka (około 1,5 mikrograma/oko/dobę) a dawką toksyczną układowo wynosi co najmniej 1000.^{1 2}

Duże dawki latanoprostu, około 100 razy większe od dawki leczniczej przeliczonej na kg masy ciała, podawane dożylnie nieznieczulonym małpom powodowały zwiększenie częstości oddechów, odpowiadające prawdopodobnie krótkotrwałemu skurczowi oskrzeli.^{3 4}

W badaniach na zwierzętach nie wykazano alergizującego działania latanoprostu.^{5 6}

Badania toksyczności miejscowej

W badaniach przeprowadzonych na królikach i małpach nie obserwowano miejscowej toksyczności stosując lek w dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę (dawka lecznicza wynosi około 1,5 mikrograma/oko/dobę).^{7 8}

W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono, że podawanie latanoprostu w dawkach 6 mikrogramów/oko/dobę wywołuje również poszerzenie szpary powiekowej. Działanie to jest przemijające i występuje po zastosowaniu dawek większych od leczniczych. Działanie takie nie było dotąd obserwowane u ludzi.^{9 10}

Zmiana pigmentacji tęczówki

U małp zaobserwowano wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki.¹¹ Wydaje się, że zwiększenie pigmentacji jest skutkiem stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Nie obserwowano natomiast zmian proliferacyjnych.^{12 13}

Zmiana koloru tęczówki może być trwała.^{14 15}

Badania mutagenności

W badaniach laboratoryjnych latanoprostu otrzymano wyniki negatywne w teście mutacji powrotnej u bakterii, teście mutacji genowej chłoniaka mysiego i teście mikrojąderkowym u myszy.^{16 17}

W badaniach limfocytów ludzkich in vitro obserwowano aberracje chromosomowe. Podobne działania obserwowane były również po stosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co świadczy o tym, że są one charakterystyczne dla całej grupy prostaglandyn.^{18 19}

Dodatkowe badania mutagenności prowadzone nad nieplanowaną syntezą DNA in vitro/in vivo u szczurów dały wynik negatywny, co świadczy o braku właściwości mutagennych latanoprostu.^{20 21}

Badania rakotwórczości u myszy i szczurów także dały wynik negatywny.^{22 23}

Badania wpływu na płodność i rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic.^{24 25}

Badania embriotoksyczności

Badania embriotoksyczności u szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg mc./dobę nie wykazały embriotoksyczności produktu.^{26 27}

Jednakże latanoprost podawany królikom w dawkach 5 mikrogramów/kg mc./dobę i większych wywierał działanie letalne na płód.^{28 29}

Dawka 5 mikrogramów/kg mc./dobę (w przybliżeniu 100-krotnie większa od dawki leczniczej) wywoływała znaczące działanie toksyczne na zarodek i płód, charakteryzujące się zwiększoną częstością późnej resorpcji i poronień oraz zmniejszeniem masy ciała płodów.^{30 31}

Badania teratogenności

Nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu.^{32 33}

Toksyczność wynikająca ze stosowania preparatów złożonych

Profil bezpieczeństwa miejscowego i ogólnoustrojowego poszczególnych składników preparatów złożonych zawierających latanoprost i tymolol jest dobrze poznany. Nie obserwowano żadnych niepożądanych objawów ogólnych lub ocznych u królików leczonych miejscowo produktem złożonym lub podczas jednoczesnego stosowania roztworów latanoprostu i tymololu w kroplach do oczu.^{34 35}

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego obydwu składników leku nie wykazały szczególnych zagrożeń u ludzi.^{36 37}

Wpływ na gojenie się ran rogówki

Latanoprost nie wpływał na gojenie się ran rogówki u królików, natomiast tymolol hamował ten proces u królików i małp jeśli był podawany częściej niż 1 raz na dobę.^{38 39}

Wpływ na płodność i rozwój prenatalny przy stosowaniu preparatów złożonych

Podczas stosowania latanoprostu nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów, oraz wpływu teratogennego u szczurów i królików. Nie zaobserwowano embriotoksyczności u szczurów po zastosowaniu dożylnych dawek o wielkości do 250 mikrogramów/kg mc./dobę.^{40 41}

Jednakże latanoprost powodował uszkodzenia zarodka i płodu polegające na zwiększonym występowaniu późnej resorpcji i aborcji, oraz zmniejszeniu masy ciała płodów u królików w przypadku dawek dożylnych o wielkości 5 mikrogramów/kg mc./dobę i większych (w przybliżeniu 100-krotność dawki terapeutycznej).^{42 43}

Tymolol nie wykazał wpływu na płodność samców i samic szczurów, ani działania teratogennego u myszy, szczurów i królików.^{44 45}

Badania toksyczności ocznej przy stosowaniu preparatów bez konserwantów

Podanie preparatów latanoprostu bez konserwantów do oka u zwierząt dwa razy na dobę przez 28 dni nie spowodowało żadnego miejscowego czy układowego działania toksycznego.^{46 47}