Właściwości farmakodynamiczne
Latanoprost

Właściwości farmakodynamiczne latanoprostu – mechanizm działania

Latanoprost jest analogiem prostaglandyny F2α i wybiórczym prostanoidowym agonistą receptora FP, który obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększanie odpływu cieczy wodnistej. U ludzi obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego występuje po około 3-4 godzinach od podania, osiągając maksimum po 8-12 godzinach. Zmniejszone ciśnienie wewnątrzgałkowe utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.^{1 2}

Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że głównym mechanizmem działania jest zwiększenie odpływu naczyniówkowo-twardówkowego, chociaż u ludzi obserwuje się również pewne ułatwienie przepływu (zmniejszenie oporu odpływu). Latanoprost nie wykazuje istotnego wpływu na wytwarzanie cieczy wodnistej, ani na barierę krew-ciecz wodnista.^{3 4}

Wpływ na krążenie wewnątrzgałkowe

W badaniach prowadzonych na małpach, latanoprost stosowany w dawkach leczniczych nie wywierał znaczącego wpływu lub wywierał nieznaczny wpływ na wewnątrzgałkowe krążenie krwi. Podczas miejscowego stosowania może jednak wystąpić łagodne do umiarkowanego przekrwienie spojówek lub nadtwardówki.^{5 6}

Badania przeprowadzone metodą angiografii fluoresceinowej wykazały, że przewlekłe podawanie latanoprostu do oczu małp poddanych pozatorebkowemu usunięciu soczewki nie wpływało na naczynia krwionośne siatkówki. Podczas krótkotrwałego leczenia pacjentów z pseudofakią, latanoprost nie powodował przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka.^{7 8}

Wpływ systemowy

Nie zaobserwowano, by latanoprost w dawkach leczniczych wywierał jakikolwiek istotny farmakologiczny wpływ na układ sercowo-naczyniowy lub oddechowy.^{9 10}

Skuteczność kliniczna – monoterapia

Kluczowe badania kliniczne wykazały skuteczność stosowania latanoprostu w monoterapii w leczeniu jaskry. Wiele badań potwierdziło jego działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe po regularnym stosowaniu.^{11 12}

Skuteczność leczenia skojarzonego

Przeprowadzono również badania kliniczne w zakresie stosowania leczenia skojarzonego. Wykazano skuteczność latanoprostu w połączeniu z:

• agonistami receptorów beta-adrenergicznych (tymolol)¹³
• agonistami receptorów adrenergicznych (dipiwefryna)¹⁴
• doustnymi inhibitorami anhydrazy węglanowej (acetazolamid)¹⁵
• agonistami cholinergicznymi (pilokarpina) – działanie przynajmniej częściowo addytywne¹⁶

Krótkoterminowe badania (trwające 1 lub 2 tygodnie) sugerują addytywne działanie latanoprostu stosowanego w powyższych połączeniach.¹⁷

Terapia skojarzona – latanoprost z tymololem

Mechanizm działania terapii skojarzonej

Produkty zawierające latanoprost i tymolol stanowią połączenie dwóch substancji czynnych, które obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) w wyniku różnych mechanizmów działania. Ich wspólne podanie prowadzi do większego obniżenia IOP w porównaniu do działania którejkolwiek substancji stosowanej osobno.¹⁸

Jak wspomniano wcześniej, latanoprost jest analogiem prostaglandyny F2α i selektywnym prostanoidowym agonistą receptorów FP, który obniża IOP poprzez zwiększanie odpływu cieczy wodnistej. Główny mechanizm działania to zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego.¹⁹

Tymolol natomiast jest nieselektywnym β-adrenolitykiem, działającym na receptory adrenergiczne β1 oraz β2, nie mającym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na mięsień sercowy ani nieswoistego działania błonowego. Tymolol obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym.²⁰ Dokładny mechanizm działania tymololu nie jest w pełni poznany, ale prawdopodobnie jego działanie hamujące wytwarzanie cyklicznego AMP wywołane jest przez endogenną beta-adrenergiczną stymulację.²¹

Skuteczność kliniczna preparatów skojarzonych

W badaniach ustalających dawkę, połączenie latanoprostu i tymololu wykazało istotnie większe obniżenie średniego dziennego IOP w porównaniu do monoterapii tymololem lub latanoprostem podawanymi raz na dobę.²²

W dwóch trwających sześć miesięcy dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, porównano działanie obniżające IOP produktu zawierającego latanoprost i tymolol z monoterapią latanoprostem lub tymololem u pacjentów z IOP o wartości przynajmniej 25 mmHg lub większej. Po początkowym 2-4 tygodniowym okresie leczenia tymololem (średnie obniżenie IOP o 5 mmHg od włączenia do badania), zanotowano dodatkowe zmniejszenie średniego IOP:²³

• 3,1 mmHg po 6-miesięcznym leczeniu produktem zawierającym latanoprost i tymolol
• 2,0 mmHg po 6-miesięcznym leczeniu samym latanoprostem
• 0,6 mmHg po 6-miesięcznym leczeniu tymololem podawanym dwa razy na dobę

Efekt związany z obniżeniem IOP po zastosowaniu terapii skojarzonej utrzymywał się w trakcie 6-miesięcznego przedłużenia badania typu „open label”.²⁴

Dostępne dane wskazują, że stosowanie produktu leczniczego w godzinach wieczornych może być bardziej efektywne w obniżaniu IOP, niż stosowanie w godzinach porannych. Jednakże, przed zaleceniem dawkowania w godzinach porannych lub wieczornych należy uwzględnić tryb życia pacjenta.²⁵

Należy pamiętać, że w badaniach wykazano, iż w przypadku niewystarczającej skuteczności leczenia połączeniem substancji czynnych, zastosowanie osobno tymololu dwa razy na dobę i latanoprostu raz na dobę może być skuteczne.²⁶

Czas działania terapii skojarzonej

Działanie produktu zawierającego latanoprost i tymolol rozpoczyna się w ciągu godziny od podania i osiąga maksymalne nasilenie w ciągu od sześciu do ośmiu godzin. Po wielokrotnym powtarzaniu schematu leczenia osiągano odpowiednie obniżenie IOP do 24 godzin od podania leku.²⁷

Porównanie formulacji bez konserwantów

Fixapost (produkt bez konserwantów) został oceniony w 3-miesięcznym, randomizowanym badaniu z maskowaniem badacza, w porównaniu z produktem referencyjnym zawierającym środek konserwujący, u 242 pacjentów z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą z otwartym kątem, u których potwierdzono niewystarczającą kontrolę objawów podczas monoterapii.²⁸

W dniu 84. średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej IOP wynosiła -0,49 mmHg w przypadku leku Fixapost i była podobna do uzyskanej przy stosowaniu produktu referencyjnego z konserwantem.²⁹

³⁰

To 3-miesięczne badanie wykazało, że nie wykryto żadnych działań niepożądanych dotyczących oczu związanych z wpływem produktu Fixapost, poza tymi, które są dobrze udokumentowane ze stosowania produktu referencyjnego z konserwantem i połączeniem latanoprostu z tymololem. Stosowanie produktu Fixapost było związane z mniejszą liczbą subiektywnych objawów po wkropleniu w dniu 84 (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 20,5% w stosunku do 41,8%, p<0,001, swędzenie: 4,9% w porównaniu do 13,9%, p=0,010), a także subiektywnych objawów w ciągu dnia, niezależnie od zakroplenia (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 7,4% względem 12,7%, p=0,094, świąd: 1,6% w stosunku do 13,6%, p<0,001) w porównaniu z produktem referencyjnym.³¹

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność latanoprostu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat wykazano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym latanoprost porównywano z tymololem u 107 pacjentów z nadciśnieniem w gałce ocznej i jaskrą wrodzoną.³² Do badania włączono noworodki urodzone po 36. tygodniu ciąży. Pacjentom podawano albo latanoprost 0,005% raz na dobę albo tymolol 0,5% (lub opcjonalnie 0,25% dzieciom w wieku poniżej 3 lat) dwa razy na dobę.³³

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w 12. tygodniu badania w stosunku do wartości początkowych. Średnie zmniejszenie wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego w grupach otrzymujących latanoprost i tymolol było podobne. Również we wszystkich grupach wiekowych (od 0 do <3 lat, od 3 do <12 lat i od 12 do 18 lat) średnie zmniejszenie wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego w 12. tygodniu po podaniu latanoprostu i tymololu było podobne.³⁴

Dane dotyczące skuteczności w grupie wiekowej od 0 do <3 lat uzyskano tylko u 13 pacjentów otrzymujących latanoprost, a w badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży nie wykazano znaczącej skuteczności u 4 pacjentów reprezentujących grupę wiekową od 0 do <1 roku życia. Nie są dostępne dane dotyczące wcześniaków (urodzonych przed 36. tygodniem ciąży).³⁵

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów w podgrupie z pierwotną jaskrą wrodzoną i (lub) jaskrą noworodków (PCG) było podobne w grupach leczonych latanoprostem i tymololem. W podgrupie bez pierwotnej jaskry wrodzonej (czyli w podgrupie z np. jaskrą młodzieńczą otwartego kąta, jaskrą w oku bezsoczewkowym) stwierdzono podobne wyniki do wyników uzyskanych w podgrupie pacjentów z pierwotną jaskrą wrodzoną.³⁶

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe widoczny był po pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania, podobnie jak u dorosłych.³⁷

Wyniki badań u dzieci – tabela

³⁸

Badanie produktu Monoprost

Produkt Monoprost został oceniony w trzymiesięcznym, randomizowanym, zamaskowanym badaniu, porównującym produkt Monoprost niezawierający środka konserwującego z produktem referencyjnym zawierającym konserwanty z latanoprostem o stężeniu 0,005%, przeprowadzonym u 404 pacjentów z nadciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą.³⁹

Podstawowym kryterium oceny skuteczności była zmiana ciśnienia wewnątrzgałkowego między wartością początkową a dniem 84. W dniu 84. zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego wywołane przez Monoprost wynosiło -8,6 mmHg, czyli -36%. Wartość ta była podobna do uzyskanej przy zastosowaniu produktu referencyjnego zawierającego konserwanty z latanoprostem o stężeniu 0,005%.⁴⁰

Wyniki badania Monoprost – tabela

⁴¹

To trzymiesięczne badanie ujawniło następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Monoprost i produktu referencyjnego zawierającego latanoprost, odpowiednio: podrażnienie/pieczenie/kłucie nie występujące bezpośrednio po zakropleniu (w dniu 84. 6,8% dla produktu Monoprost i 12,9% dla produktu referencyjnego latanoprostu) oraz przekrwienie spojówek (w dniu 84. 21,4% dla produktu Monoprost i 29,1% dla produktu referencyjnego latanoprostu). W przypadku ogólnoustrojowych działań niepożądanych nie obserwuje się znaczącej różnicy pomiędzy tymi dwiema leczonymi grupami.⁴²