Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Laktuloza

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania laktulozy

Laktuloza jest substancją aktywną o ugruntowanym profilu bezpieczeństwa, co potwierdzają liczne badania przedkliniczne przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Dane z tych badań wskazują na bardzo niską toksyczność substancji oraz brak istotnych zagrożeń dla ludzi podczas jej stosowania terapeutycznego.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej, prowadzonych z użyciem 50% roztworu laktulozy, wyznaczono wartości LD₅₀ dla różnych gatunków zwierząt. U myszy wartość LD₅₀ po podaniu doustnym wyniosła 48,8 ml/kg masy ciała, natomiast u dorosłych szczurów – 43 ml/kg masy ciała po podaniu doustnym oraz 30 ml/kg masy ciała po podaniu dootrzewnowym u noworodków szczurzych. W przypadku świnek morskich LD₅₀ określono jako przekraczającą 15 ml/kg masy ciała.²

Badania na pawianach wskazały, że zwierzęta te przeżywały po podaniu laktulozy w dawce 37 ml/kg masy ciała. Objawy toksyczności ostrej u szczurów obejmowały biegunkę, zachowanie depresyjne oraz śpiączkę po 1-2 godzinach od podania, zaś śmierć następowała po 6-12 godzinach. W badaniach histopatologicznych obserwowano krwotoczne zapalenie żołądka i jelit.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej wykazano, że działania obserwowane po podaniu laktulozy były związane raczej z pęcznieniem treści pokarmowej niż ze swoistym działaniem toksycznym substancji.⁴ W trwającym 21 tygodni badaniu toksyczności podostrej, laktulozę podawano szczurom z paszą w stężeniach 0,5%, 1%, 2% lub 5%, nie wykazując żadnych istotnych działań toksycznych. W trwających 3 miesiące badaniach na szczurach, którym podawano laktulozę w dawce dobowej do 40 ml/kg masy ciała, obserwowano jedynie nieznaczne zahamowanie wzrostu.⁵

U pawianów otrzymujących laktulozę przez 6 miesięcy w dawce dobowej do 20 ml/kg masy ciała jedynym przejawem działania toksycznego leku było zahamowanie wzrostu, prawdopodobnie wskutek skrócenia czasu pasażu jelitowego.⁶

Interesujące wyniki uzyskano również w badaniach na prosiętach. Podawanie przez 114 dni 15% roztworu laktulozy nie wpływało na przyjmowanie pokarmu oraz tempo wzrostu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą laktozę. Natomiast u prosiąt otrzymujących przez 5 tygodni 5% lub 10% roztwór laktulozy obserwowano w ciągu pierwszych 3 tygodni przemijającą biegunkę, podczas gdy przyrost masy ciała nie różnił się w porównaniu z grupą kontrolną.⁷

Teratogenność i wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących teratogenności i wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na królikach, szczurach i myszach, nie stwierdzono występowania żadnych działań niepożądanych laktulozy.⁸ Badania przeprowadzone na tych samych gatunkach, którym podawano dawki 3 do 6 razy większe niż stosowane u ludzi, również nie wykazały niekorzystnego wpływu laktulozy na płód ani zaburzeń płodności.⁹

Ponadto, laktuloza podawana w dawkach do 4 lub 8 g/kg masy ciała na dobę nie wykazywała szkodliwego wpływu na procesy rozmnażania ani przebieg porodu u myszy, szczurów i królików.¹⁰

Genotoksyczność i mutagenność

Chociaż w dostępnym piśmiennictwie brakuje szczegółowych informacji dotyczących genotoksyczności i mutagenności laktulozy, a formalne badania na zwierzętach mające na celu określenie mutagenności długotrwale podawanej laktulozy nie były prowadzone, wieloletnie stosowanie tej substancji u ludzi nie dostarczyło dowodów świadczących o jej mutagennym czy genotoksycznym działaniu.¹¹

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Rakotwórczość

Wyniki długotrwałych badań nad toksycznością laktulozy przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały potencjalnego działania rakotwórczego substancji.¹³ W szczególności, 18-miesięczne podawanie laktulozy myszom (w postaci 3% i 10% roztworu) nie wykazało działania rakotwórczego produktu leczniczego.¹⁴

Dodatkowo, wieloletnie stosowanie laktulozy u ludzi również nie dostarczyło dowodów świadczących o jej działaniu rakotwórczym.¹⁵

Ogólne bezpieczeństwo stosowania

Po podaniu doustnym toksyczność ogólnoustrojowa laktulozy nie jest spodziewana ze względu na jej specyficzne właściwości farmakologiczne i farmakokinetyczne.¹⁶ Dane przedkliniczne oparte na badaniach toksyczności pojedynczej dawki oraz wielokrotnej dawki konsekwentnie nie wykazały ryzyka dla ludzi.¹⁷

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸

Podsumowując, kompleksowa ocena dostępnych danych przedklinicznych na temat laktulozy wskazuje na bardzo wysoki profil bezpieczeństwa tej substancji, brak istotnych działań toksycznych, teratogennych, mutagennych czy rakotwórczych, co potwierdza jej bezpieczeństwo w zastosowaniu klinicznym.¹⁹