Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ketotyfen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketotyfenu

Ketotifen jest substancją aktywną szeroko stosowaną w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym jako tabletki, syrop oraz krople do oczu. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z różnych badań, które zostały przeprowadzone w celu oceny jej potencjalnego ryzyka dla pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych danych, z uwzględnieniem różnych aspektów bezpieczeństwa przedklinicznego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki) wykazano, że wartość LD50 ketotyfenu podawanego doustnie wynosiła powyżej 300 mg/kg masy ciała. Natomiast przy podaniu dożylnym, wartość LD50 ketotyfenu mieściła się w zakresie od 5 do 20 mg/kg masy ciała. Warto zauważyć, że inne badania wykazały, iż wartość LD50 ketotyfenu podawanego doustnie szczurom wynosiła 161 mg/kg, co wskazuje na pewne różnice w wynikach w zależności od warunków badania.²

Po przedawkowaniu ketotyfenu obserwowano charakterystyczne działania niepożądane, które obejmowały:³

• Duszność
• Pobudzenie ruchowe
• Skurcze
• Senność

⁴

Istotne jest, że objawy toksyczności występowały nagle, ale ustępowały stosunkowo szybko – w ciągu kilku godzin. Nie zaobserwowano objawów działań skumulowanych ani opóźnionych, co sugeruje, że ketotifen nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie. Dodatkowo, śródskórne iniekcje ketotyfenu u świnek morskich nie wywołały nadwrażliwości skórnej, co jest istotne w kontekście potencjalnych reakcji alergicznych.⁵

Mutagenność

Badania in vitro nad potencjalnym działaniem mutagennym ketotyfenu obejmowały szereg standardowych testów:⁶

• Test mutacji punktowych u bakterii Salmonella typhimurium
• Test aberracji chromosomowych w komórkach V79 chomika chińskiego
• Test uszkodzenia DNA w hodowli hepatocytów szczura

⁷

Wyniki wszystkich tych badań wykazały, że ketotifen i jego metabolity nie wykazują działania genotoksycznego. Podobnie badania in vivo nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie mutagenne ketotyfenu. Przeprowadzono następujące testy:⁸

• Analiza cytogenetyczna komórek szpiku kostnego u chomika chińskiego
• Test mikrojąderkowy w komórkach szpiku kostnego u myszy
• Test dominującej letalności u samców myszy

⁹

We wszystkich tych badaniach nie zaobserwowano aktywności klastogennej ani działania mutagennego, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego ketotyfenu.^{10 11}

Rakotwórczość

Przeprowadzone długoterminowe badania na zwierzętach nie wykazały potencjału rakotwórczego ketotyfenu. W szczególności:

• U szczurów, którym podawano ketotifen w pożywieniu w maksymalnej tolerowanej dawce (71 mg/kg na dobę) przez okres 24 miesięcy, nie stwierdzono działania rakotwórczego.
• U myszy, które otrzymywały ketotifen w pożywieniu w dawkach do 88 mg/kg masy ciała przez 74 tygodnie, również nie wykazano działania nowotworowego.

¹²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Szeroko zakrojone badania toksyczności reprodukcyjnej ketotyfenu dostarczyły następujących danych:¹³

Wpływ na płodność samców: Podawanie ketotyfenu w dawce 10 mg/kg na dobę samcom szczurów przez okres 10 tygodni, co jest czasem dłuższym niż trwa pełny cykl spermatogenezy, nie wpłynęło na ich płodność, co wskazuje na brak szkodliwego wpływu na męski układ rozrodczy.¹⁴

Wpływ na płodność samic i rozwój potomstwa: Doustne podawanie ketotyfenu samicom szczurów w dawkach do 50 mg/kg/dobę nie wywierało niekorzystnego wpływu na ich płodność, rozwój prenatalny, przebieg ciąży oraz potomstwo odstawione od matki. Jednakże zaobserwowano nieswoiste działanie toksyczne leku w dawkach 10 mg/kg i większych u ciężarnych samic. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych w okresie okołoporodowym.¹⁵

Wpływ na potomstwo: U potomstwa samic, którym podawano w okresie ciąży duże dawki leku (50 mg/kg na dobę), w pierwszych dniach po urodzeniu wykazano niewielkie zmniejszenie przeżywalności i przyrostu masy ciała. Warto jednak podkreślić, że efekt ten był spowodowany toksycznym działaniem leku na matkę, a nie bezpośrednim wpływem na płód/noworodka.¹⁶

Teratogenność: W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania embriotoksycznego ani teratogennego ketotyfenu, co jest kluczową informacją dotyczącą bezpieczeństwa stosowania tej substancji u kobiet w ciąży.¹⁷

Bezpieczeństwo kropli do oczu zawierających ketotifen

Dane przedkliniczne dotyczące preparatów okulistycznych zawierających ketotifen (jak Ketotifen Stulln czy Zabak) nie ujawniają szczególnego zagrożenia, które uznano by za istotne w związku z ich stosowaniem u ludzi. Wnioski te oparte są na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozrodczość.^{18 19}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Kompleksowa analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ketotyfenu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Nie wykazano potencjału genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego. Toksyczność ostra jest stosunkowo niska, a obserwowane działania niepożądane są przejściowe. Badania na zwierzętach nie wykazały istotnego wpływu na płodność ani na rozwój potomstwa, z wyjątkiem efektów pośrednich wynikających z toksycznego wpływu na organizm matki przy stosowaniu bardzo wysokich dawek.^{20 21 22}

Należy zauważyć, że w przypadku produktu Ketotifen HASCO nie przeprowadzono przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, jednak można założyć, że profil bezpieczeństwa substancji czynnej jest podobny, jak w przypadku innych preparatów zawierających ketotifen.²³