Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Karbamazepina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania karbamazepiny

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu dawek pojedynczych i wielokrotnych, tolerancji miejscowej, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania karbamazepiny. Należy jednak zaznaczyć, że badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć działanie teratogenne karbamazepiny u ludzi.¹²

Badania mutagenności

Przeprowadzone badania in vitro oraz badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie potencjału mutagennego karbamazepiny. Standardowe testy mutagenności przeprowadzone zarówno na bakteriach, jak i ssakach, dały wyniki negatywne. Testy mutagenności przeprowadzone dla karbamazepiny i niektórych jej metabolitów również były ujemne, co potwierdza brak działania genotoksycznego.³⁴⁵

Badania rakotwórcze

W 2-letnim badaniu rakotwórczości karbamazepiny przeprowadzonym na szczurach wykazano zwiększoną częstość guzów z komórek wątrobowych u samic oraz łagodnego guza jąder u samców. Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły do 250 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku produktu Neurotop oraz innych substancji indukujących działanie enzymów wątrobowych, obserwowano częstsze występowanie wątrobiaków i łagodnych gruczolaków jąder u szczurów. Pomimo tych obserwacji, nie ma dowodów naukowych ani przesłanek, które wskazywałyby, że odkrycia te mają istotne znaczenie dla terapii u ludzi.⁶⁷⁸

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania dotyczące toksycznego wpływu karbamazepiny na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach, szczurach i królikach. Zwierzętom podawano karbamazepinę doustnie w trakcie organogenezy. Wykazano, że dawki dobowe toksyczne dla matki (przekraczające 200 mg/kg masy ciała na dobę) powodowały:⁹¹⁰¹¹

• Wzrost śmiertelności zarodkowo-płodowej
• Opóźnienie wzrostu płodu
• U myszy obserwowano uszkodzenia zarodków, głównie dotyczące komór mózgowych

¹²

Działanie teratogenne karbamazepiny wykazano w szeregu badań, szczególnie na myszach. Jednakże po podaniu dawek odpowiadających dawkom przeznaczonym dla ludzi, karbamazepina miała jedynie minimalne lub nie miała żadnego działania teratogennego.¹³¹⁴

W badaniach wpływu karbamazepiny na reprodukcję szczurów zaobserwowano, że potomstwo karmione mlekiem matki wykazywało zmniejszony przyrost masy ciała, gdy matka otrzymywała dawkę 192 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁵¹⁶¹⁷

Wpływ na płodność

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach otrzymujących karbamazepinę zaobserwowano zależny od dawki zanik jąder i hamowanie spermatogenezy. Zjawisko to było związane z podawaniem leku. Należy podkreślić, że margines bezpieczeństwa dla tego działania nie jest znany, co uniemożliwia pełną ocenę ryzyka wpływu na płodność u ludzi.¹⁸¹⁹

Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym

Konwencjonalne badania toksyczności karbamazepiny po podaniu dawek pojedynczych i wielokrotnych nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podobnie, badania tolerancji miejscowej nie ujawniły istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania tej substancji.²⁰²¹²²

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania karbamazepiny wskazują na niskie ryzyko działań niepożądanych w zakresie mutagenności i toksyczności ogólnej. Obserwowane w badaniach działanie rakotwórcze u szczurów nie ma najprawdopodobniej istotnego znaczenia klinicznego dla ludzi. Głównym obszarem niepewności pozostają potencjalne działania teratogenne oraz wpływ na płodność, co wymaga zachowania ostrożności podczas stosowania karbamazepiny u kobiet w wieku rozrodczym oraz mężczyzn planujących potomstwo.