Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Karbamazepina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karbamazepiny

Karbamazepina, substancja czynna stosowana w leczeniu padaczki, neuralgii nerwu trójdzielnego oraz w profilaktyce zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, wymaga zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje na temat zagrożeń związanych ze stosowaniem karbamazepiny oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Zaburzenia hematologiczne

W czasie stosowania karbamazepiny obserwowano przypadki agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Z powodu bardzo niewielkiej częstości tych działań niepożądanych, trudno w wiarygodny sposób oszacować ryzyko. Całkowite ryzyko występowania agranulocytozy w nieleczonej populacji oszacowano na 4,7 osoby na milion na rok, a niedokrwistości aplastycznej na 2,0 osoby na milion na rok.²

Podczas leczenia karbamazepiną występuje zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek (od przypadków sporadycznych do częstych). W większości przypadków zmiany te mają charakter przejściowy i nie stanowią czynnika prognostycznego wystąpienia agranulocytozy lub niedokrwistości aplastycznej. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie morfologii krwi, w tym ocenić liczbę płytek krwi, retikulocytów oraz stężenie żelaza w surowicy, a następnie okresowo powtarzać te badania w trakcie terapii.^{3 4}

Pacjentów i ich bliskich należy poinformować o wczesnych objawach wskazujących na możliwość występowania zaburzeń hematologicznych, takich jak: gorączka, ból gardła, wysypka, owrzodzenie jamy ustnej, łatwe pojawianie się siniaków, wybroczyny lub plamica. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej.⁵

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi jest wyraźnie mała lub zmniejszy się w trakcie leczenia, pacjent powinien znaleźć się pod ścisłą obserwacją, a parametry morfologiczne krwi powinny być dokładnie monitorowane. Należy zaprzestać stosowania karbamazepiny w przypadku wystąpienia leukopenii o ciężkim i postępującym przebiegu, której towarzyszą objawy kliniczne, np. gorączka i ból gardła, lub w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.⁶

Szczegółowe zalecenia dotyczące kontroli morfologii krwi

Badania morfologii krwi należy przeprowadzać:

• Przed rozpoczęciem leczenia – w celu oznaczenia wartości początkowych
• W pierwszym miesiącu leczenia – w odstępach tygodniowych
• Później – w odstępach miesięcznych
• Po 6 miesiącach leczenia – od dwóch do czterech kontroli rocznie⁷

Krótkoterminowe kontrole (co tydzień) są wymagane w przypadku wystąpienia:

• Gorączki, zakażenia
• Wysypki skórnej
• Zmęczenia
• Bólu gardła, owrzodzeń jamy ustnej
• Łatwego powstawania siniaków
• Zwiększenia aktywności aminotransferaz
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 3000/mm³ lub granulocytów poniżej 1500/mm³
• Zmniejszenia liczby trombocytów poniżej 125000/mm³
• Zmniejszenia liczby retikulocytów poniżej 0,3% = 20000/mm³
• Zwiększenia stężenia żelaza w osoczu powyżej 150 μg%⁸

Przerwanie leczenia karbamazepiną jest konieczne w przypadku:

• Krwawień wybroczynowych lub plamicowych
• Niewydolności wątroby
• Zmniejszenia liczby erytrocytów poniżej 4 milionów/mm³
• Zmniejszenia hematokrytu poniżej 32%
• Zmniejszenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g%
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 2000/mm³, granulocytów poniżej 1000/mm³ lub trombocytów poniżej 80000/mm³
• Objawowych zaburzeń hemopoezy⁹

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia karbamazepiną bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, włączając toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, znane jako zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS). Reakcje te mogą zagrażać życiu i prowadzić do zgonu. Największe ryzyko występuje podczas pierwszych kilku miesięcy stosowania leku.¹⁰

Szacuje się, że w krajach zamieszkiwanych głównie przez ludność rasy kaukaskiej, ciężkie reakcje skórne występują u 1-6 na 10 000 nowych pacjentów otrzymujących karbamazepinę, ale w niektórych krajach azjatyckich ryzyko jest oceniane na około 10 razy większe.¹¹

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych (np. SJS, zespół Lyella/TEN, postępująca wysypka często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny i rozważyć zastosowanie innego leczenia.¹²

Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN osiągane są dzięki wczesnemu rozpoznaniu i natychmiastowemu przerwaniu stosowania karbamazepiny. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem.¹³

Jeśli u pacjenta rozpoznano SJS lub TEN związane ze stosowaniem karbamazepiny, nie można nigdy ponownie podawać tego leku.¹⁴

Predyspozycje genetyczne do ciężkich reakcji skórnych

Coraz więcej dowodów wskazuje na rolę różnych alleli HLA w predysponowaniu do niepożądanych reakcji ze strony układu immunologicznego podczas leczenia karbamazepiną.¹⁵

Allel HLA-B*1502 – udowodniono silny związek między jego obecnością a ryzykiem wystąpienia SJS/TEN u osób pochodzenia chińskiego (z grupy etnicznej Han) i tajskiego. Allel ten występuje u około 10% przedstawicieli tych populacji. Pacjenci z tych grup etnicznych przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną powinni zostać przebadani pod kątem nosicielstwa tego allelu, jeżeli jest to możliwe.¹⁶

Jeśli wynik testu na obecność allelu HLA-B*1502 będzie dodatni, leczenie karbamazepiną dopuszcza się jedynie, gdy nie ma innych możliwości terapii. U pacjentów z ujemnym wynikiem testu ryzyko SJS jest niskie, ale reakcja może jednak wystąpić.¹⁷

Dane sugerują zwiększone ryzyko SJS/TEN związanych ze stosowaniem karbamazepiny również u pacjentów z innych populacji azjatyckich. Ze względu na powszechne występowanie allelu HLA-B*1502 wśród nich (powyżej 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć przeprowadzenie testów genetycznych na obecność tego allelu u pacjentów z zagrożonych populacji.¹⁸

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego, japońskiego oraz koreańskiego (<1%).¹⁹

Allel HLA-A*3101 – związany jest ze zwiększonym ryzykiem wywołanych przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych, włączając SJS, TEN, osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) i wysypkę grudkowo-plamistą u osób pochodzenia europejskiego lub Japończyków.²⁰

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między poszczególnymi grupami etnicznymi. W populacji Europejczyków wynosi od 2 do 5%, a u Japończyków około 10%. Obecność tego allelu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy brak tego allelu może zredukować ryzyko z 5 do 3,8%.²¹

Obecnie nie ma wystarczających danych, aby zalecać przeprowadzanie badań przesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. U pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego, u których stwierdzono obecność tego allelu, można rozważyć zastosowanie karbamazepiny, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.²²

Inne reakcje skórne

Podczas leczenia karbamazepiną mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe, które są w większości przypadków przemijające i nie stanowią zagrożenia. Zwykle ustępują one w ciągu kilku dni lub tygodni, pomimo kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawek.²³

Jednakże, z uwagi na trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy także rozważyć natychmiastowe odstawienie leku, jeśli reakcja skórna nasili się podczas dalszego leczenia.²⁴

Nie stwierdzono, aby obecność allelu HLA-B*1502 prognozowała ryzyko wystąpienia łagodniejszych działań niepożądanych dotyczących skóry, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe lub łagodna wysypka grudkowo-plamkowa.²⁵

Podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać ekspozycji na słońce ze względu na możliwość wystąpienia reakcji fotowrażliwości.²⁶

Reakcje nadwrażliwości

Karbamazepina może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), reaktywację wirusa HHV6 związanego z DRESS, opóźnioną nadwrażliwość wielonarządową przebiegającą z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, powiększeniem węzłów chłonnych, chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony oraz nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby i zespół zanikających dróg żółciowych, występujące w różnych połączeniach.²⁷

Może dojść również do zajęcia innych narządów, takich jak płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny.²⁸

Należy poinformować pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, że u około 25 do 30% z nich może rozwinąć się reakcja nadwrażliwości na okskarbazepinę. Może również dojść do nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną a fenytoiną i innymi aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi.^{29 30}

Napady drgawkowe i profilaktyka padaczki

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z mieszanymi napadami padaczkowymi, do których zalicza się typowe lub nietypowe napady utraty świadomości (absences). W takich przypadkach karbamazepina może nasilać napady. W razie nasilenia się napadów, należy przerwać leczenie.³¹

Wzrost częstości napadów może wystąpić podczas zamiany z postaci doustnej karbamazepiny na czopki.³²

Nagłe przerwanie leczenia karbamazepiną może spowodować wystąpienie napadów padaczkowych, dlatego też odstawianie leku powinno być stopniowe. W razie konieczności nagłego przerwania podawania karbamazepiny u pacjentów z padaczką, zamiana na inny lek przeciwpadaczkowy powinna odbywać się „pod osłoną” odpowiedniego leku.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Wskazana jest kontrola wskaźników czynnościowych wątroby przed i w czasie leczenia karbamazepiną. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i pacjentów w podeszłym wieku. W razie nasilenia zaburzeń czynności wątroby lub wystąpienia ostrego zapalenia wątroby, należy natychmiast przerwać leczenie.³⁴

Niektóre wyniki testów czynnościowych wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą okazać się nietypowe, w szczególności dotyczące gamma-glutamylotransferazy, prawdopodobnie ze względu na indukcję enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również powodować niewielkie zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Pomimo zwiększenia wydolności metabolicznej wątroby nie trzeba przerywać przyjmowania karbamazepiny.³⁵

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby wynikające ze stosowania karbamazepiny występują bardzo rzadko. Rozwijające się podmiotowe i przedmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby oraz czynnej choroby wątroby należy pilnie zbadać, przerywając leczenie karbamazepiną do czasu uzyskania wyników badania.³⁶

Należy poinformować pacjentów o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: zmęczenie, utrata apetytu, nudności, wymioty, zażółcenie skóry i powiększenie wątroby.³⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zalecana jest kontrola moczu i azotu mocznikowego we krwi (BUN) przed i okresowo w czasie leczenia.³⁸

Hiponatremia

Wiadomo, że karbamazepina może prowadzić do hiponatremii. U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami nerek w związku z niskim poziomem sodu lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami obniżającymi poziom sodu (np. lekami moczopędnymi, lekami, które mogą powodować nieprawidłowe wydzielanie ADH), przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy.³⁹

Następnie stężenie sodu w surowicy należy sprawdzić po około 2 tygodniach, a potem co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia lub w zależności od wskazań klinicznych. Wspomniane czynniki ryzyka odnoszą się szczególnie do pacjentów w podeszłym wieku. Jeśli stwierdzono hiponatremię, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie podaży wody.⁴⁰

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy w surowicy poprzez indukcję enzymów, co narzuca konieczność zwiększenia dawki w zastępczej terapii tarczycy u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Z tego powodu zalecane jest monitorowanie czynności tarczycy w celu dostosowania dawki zastępczej terapii tarczycy.⁴¹

Działanie przeciwcholinergiczne

Karbamazepina wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego względu pacjenci z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym oraz pacjenci z zatrzymaniem moczu powinni być ściśle monitorowani w czasie leczenia.⁴²

Działania psychiczne i ryzyko samobójstwa

Należy wziąć pod uwagę możliwość uczynnienia utajonej psychozy oraz, u pacjentów w podeszłym wieku, wystąpienia splątania i pobudzenia podczas stosowania karbamazepiny.⁴³

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania karbamazepiny.⁴⁴

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.⁴⁵

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina podana kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Narażenie na działanie karbamazepiny w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niepożądanych oddziaływań na rozwój.⁴⁶

Karbamazepiny nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że, po starannym rozważeniu alternatywnych, odpowiednich metod leczenia, uznane zostanie, że korzyści przeważają nad ryzykiem.⁴⁷

Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym przyjmuje karbamazepinę, należy ją w pełni poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego.⁴⁸

Ze względu na indukcję enzymatyczną karbamazepina może powodować nieskuteczność antykoncepcji hormonalnej, dlatego pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu.⁴⁹

Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym planuje zajść w ciążę, należy jej doradzić o konieczności skonsultowania się z lekarzem w celu omówienia zmiany leczenia na inne przed poczęciem dziecka i zanim przerwie stosowanie antykoncepcji. Jeśli przyjmująca karbamazepinę pacjentka w wieku rozrodczym zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że zaszła w ciążę, należy jej doradzić o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem.⁵⁰

Wpływ na antykoncepcję hormonalną

U kobiet przyjmujących jednocześnie hormonalne środki antykoncepcyjne i karbamazepinę obserwowano krwawienia międzymiesiączkowe. Skuteczność antykoncepcji hormonalnej może być zmniejszona podczas stosowania karbamazepiny.^{51 52}

Kontrola stężenia leku w osoczu

Chociaż związek między stężeniem karbamazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją produktu jest raczej niejasny, to monitorowanie stężenia leku w osoczu może być użyteczne w następujących sytuacjach: znacznego zwiększenia częstości napadów, konieczności sprawdzenia, czy pacjent przestrzega zaleceń i regularnie przyjmuje produkt, w czasie ciąży, podczas leczenia dzieci i młodzieży, w razie podejrzenia zaburzeń wchłaniania, w razie podejrzenia działania toksycznego w terapii złożonej.⁵³

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów hydrolazy epoksydowej z karbamazepiną może wywołać działania niepożądane (odpowiednio, zwiększenie stężenia karbamazepiny lub 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu). Należy odpowiednio dostosować dawkowanie karbamazepiny i (lub) kontrolować jej stężenie w osoczu.⁵⁴

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia karbamazepiny w osoczu oraz zmniejszenia skuteczności terapeutycznej, natomiast przerwanie podawania induktora CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia karbamazepiny w osoczu. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny.⁵⁵

Karbamazepina jest związkiem silnie indukującym CYP3A4 oraz inne układy enzymatyczne wątroby I i II fazy i dlatego może zmniejszać stężenia w osoczu innych jednocześnie podawanych leków, metabolizowanych głównie przez CYP3A4, przyspieszając ich metabolizm.⁵⁶

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

U pacjentów z dystrofią miotoniczną należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania karbamazepiny, gdyż zaburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym współistnieją z tą chorobą.⁵⁷

Stosowanie karbamazepiny może wiązać się z występowaniem ataksji, zawrotów głowy, senności, niedociśnienia, stanu splątania i sedacji, co może prowadzić do upadków skutkujących złamaniami lub innymi urazami. Należy rozważyć ocenę całkowitego ryzyka upadków u pacjentów z chorobami lub schorzeniami albo przyjmujących leki, które mogą nasilać takie działania.⁵⁸

Jeśli produkt Finlepsin jest przyjmowany ze wskazania „zapobieganie napadom drgawkowym w alkoholowym zespole abstynencyjnym”, powinien być zawsze stosowany w warunkach szpitalnych. Należy wziąć pod uwagę, że działania niepożądane karbamazepiny mogą być podobne do objawów odstąpienia alkoholu i należy o tym pamiętać podczas leczenia karbamazepiną pacjentów z alkoholowym zespołem abstynencyjnym.⁵⁹

Jeśli w wyjątkowych sytuacjach karbamazepina musi być podawana z litem w profilaktyce napadów maniakalno-depresyjnych (może wystąpić taka konieczność, jeśli terapia litem jest mało skuteczna), należy unikać interakcji poprzez kontrolę stężenia karbamazepiny w osoczu. Stężenie karbamazepiny powinno wynosić 8 μg/mL, poziom litu powinien zawierać się w wąskim przedziale terapeutycznym od 0,3 do 0,8 mval/L, a pacjent nie powinien był być leczony neuroleptykami w poprzednich 8 tygodniach i nie jest nimi leczony obecnie.⁶⁰