Właściwości farmakokinetyczne
Karbamazepina

Właściwości farmakokinetyczne karbamazepiny

Karbamazepina to szeroko stosowany lek przeciwpadaczkowy, który charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych tej substancji jest kluczowa dla jej optymalnego zastosowania klinicznego i dostosowania dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie

Wchłanianie karbamazepiny jest prawie całkowite, jednak przebiega stosunkowo powoli, a szybkość tego procesu zależy od postaci farmaceutycznej leku.^{2 3} Biodostępność preparatów doustnych karbamazepiny wynosi od 85% do 100%, przy czym dokładna wartość zależy od zastosowanej postaci farmaceutycznej.⁴

Czas osiągania maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) różni się w zależności od postaci leku:

• Tradycyjne tabletki: około 12 godzin⁵
• Tabletki do żucia: około 6 godzin⁶
• Syrop/zawiesina doustna: około 2 godziny^{7 8}
• Tabletki o przedłużonym/zmodyfikowanym uwalnianiu (Tegretol CR, Finlepsin retard, Neurotop retard): wartości maksymalne osiągane są w ciągu 24 godzin⁹

Warto zauważyć, że maksymalne stężenie osiągane po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (Tegretol CR) jest o 25% mniejsze niż dla tabletek konwencjonalnych.¹⁰ Dostępność biologiczna karbamazepiny z preparatu Tegretol CR jest o około 15% mniejsza niż jej dostępność z innych postaci Tegretolu podawanych drogą doustną.¹¹

Po podaniu doustnym dawki 400 mg karbamazepiny w formie tabletek, średnie maksymalne stężenie niezmienionej substancji czynnej w osoczu wynosi około 4,5 μg/ml.^{12 13}

Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na stopień i szybkość wchłaniania karbamazepiny, niezależnie od postaci farmaceutycznej.^{14 15} Wyjątek stanowi sok grejpfrutowy, który istotnie zwiększa biodostępność karbamazepiny, hamując działanie enzymów CYP-450-IIIA4 w ścianie jelit i w wątrobie.¹⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji karbamazepiny u ludzi wynosi 0,8 do 1,9 l/kg masy ciała.^{17 18}

Karbamazepina wiąże się z białkami osocza w 70-80%.^{19 20} Procent niezwiązanej karbamazepiny jest stały przy stężeniach wynoszących do 50 μg/ml.²¹

Farmakologicznie aktywny metabolit – 10,11-epoksyd karbamazepiny – jest związany z białkami osocza w 48% do 53% (około 0,74 l/kg).²²

Karbamazepina przenika przez łożysko, dociera do płodu i jest wydzielana z mlekiem matki.^{23 24} Stężenie w mleku kobiecym stanowi około 25-60% odpowiednich stężeń w osoczu.²⁵ W niektórych źródłach określa się to stężenie jako około 58% stężenia w osoczu.²⁶ Dziecko karmione piersią może mieć zatem stężenie leku we krwi równe jego stężeniu w mleku.²⁷

Stężenie karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 33% stężenia w osoczu.^{28 29}

Stężenie w ślinie odpowiada frakcji niezwiązanej w osoczu i wykazuje znaczącą korelację ze stężeniem leku w osoczu (około 20-30%).^{30 31} Po pomnożeniu przez 4, wartość ta może być używana do określania stężenia w osoczu podczas monitorowania terapii.³²

Metabolizm

Karbamazepina jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie podlega wielu przemianom enzymatycznym.^{33 34} Procesy te obejmują utlenianie, deaminację, hydroksylację i częściową estryfikację kwasem glukuronowym.³⁵

Do tej pory wykryto w moczu człowieka siedem metabolitów karbamazepiny.³⁶ Główne szlaki metaboliczne obejmują:

1. Biotransformację do epoksydu – cytochrom P450 3A4 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za powstanie 10,11-epoksydu karbamazepiny³⁷
2. Powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej – za tę przemianę odpowiada ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa³⁸
3. Tworzenie glukuronidu pochodnej 10,11-trans-diolowej³⁹
4. Powstawanie 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydanu – metabolit o mniejszym znaczeniu⁴⁰
5. Tworzenie różnych związków monohydroksylowanych⁴¹
6. Powstawanie N-glukuronidu karbamazepiny wytwarzanego przez enzym UGT2B7⁴²

Głównym metabolitem farmakologicznie nieaktywnym jest trans-10,11-dihydroksy-10,11-dihydrokarbamazepina.^{43 44}

10,11-epoksyd karbamazepiny jest aktywnym metabolitem, który wykazuje działanie przeciwdrgawkowe.^{45 46} Jego stężenie wynosi od 0,1% do 2% w stosunku do stężenia związku macierzystego.^{47 48} Stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny w stanie stacjonarnym wynoszą w przybliżeniu 30% stężeń karbamazepiny.⁴⁹

Po jednorazowym, doustnym podaniu karbamazepiny, około 30% dawki wykrywa się w moczu w postaci produktów końcowych szlaku przemiany epoksydowej.⁵⁰

Eliminacja

Okres półtrwania karbamazepiny w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynosi przeciętnie 36 godzin (zakres: 18-65 godzin).^{51 52} W niektórych źródłach wskazuje się jeszcze szerszy zakres (25-65 godzin).⁵³

Podczas długotrwałego leczenia okres półtrwania karbamazepiny skraca się z powodu indukcji enzymatycznej o około 50%, osiągając wartości 16-24 godzin.⁵⁴ W źródłach dotyczących preparatu Neurotop Retard wskazuje się na zakres 12-17 godzin.⁵⁵

Okres półtrwania karbamazepiny w osoczu zależy również od innych czynników:

• Jest krótszy podczas terapii skojarzonej (6-10 godzin) w porównaniu do monoterapii (11-13 godzin)⁵⁶
• U pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki indukujące enzymy wątrobowe (np. fenytoinę, fenobarbital) okres półtrwania wynosi przeciętnie 9-10 godzin⁵⁷
• Jest krótszy u dzieci w porównaniu z dorosłymi⁵⁸
• Jest krótszy u niemowląt w porównaniu z noworodkami⁵⁹

Średni okres półtrwania w osoczu metabolitu 10,11-epoksydu wynosi około 6 godzin po jednorazowym podaniu doustnym samego epoksydu.⁶⁰

Klirens osoczowy karbamazepiny różni się w zależności od schematu leczenia:

• U zdrowych osób: około 19,8 ± 2,7 ml/h/kg m.c.^{61 62}
• U pacjentów stosujących monoterapię: około 54,6 ± 6,7 ml/h/kg m.c.^{63 64}
• U pacjentów stosujących terapię skojarzoną: około 113,3 ± 33,4 ml/h/kg m.c.^{65 66}

Po jednorazowym przyjęciu doustnym dawki karbamazepiny, około 72% jest wydalane z moczem, a 28% z kałem, częściowo w postaci niezmienionej.^{67 68} Tylko 2-3% dawki wydalane jest z moczem jako niezmieniona karbamazepina.^{69 70}

Stan stacjonarny

Stężenie karbamazepiny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu około 1-2 tygodni.^{71 72} W niektórych źródłach podawany jest krótszy okres – 2-8 dni.^{73 74}

Czas osiągnięcia stanu stacjonarnego zależy od wielu czynników indywidualnych:^{75 76}

• Autoindukcji przez karbamazepinę
• Heteroindukcji przez inne leki indukujące enzymy
• Stanu pacjenta przed rozpoczęciem leczenia
• Dawkowania
• Czasu trwania leczenia

Nie ma ścisłego związku pomiędzy dawką karbamazepiny i jej stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym.^{77 78} Stężenia w osoczu nie wykazują zależności liniowej od dawki – po większych dawkach krzywa stężeń ma postać płaskiej krzywej pochyłej.^{79 80}

Z powodu powolnego uwalniania substancji czynnej, stężenia karbamazepiny i jej metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny wykazują tylko niewielkie wahania w stanie stacjonarnym w przypadku dawkowania w odstępach 8- i 12-godzinnych.^{81 82}

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (Tegretol CR), wahania stężeń w osoczu podczas dawkowania dwa razy na dobę są niewielkie.⁸³ Dzięki przedłużonemu uwalnianiu można uzyskać wyrównany poziom leku w osoczu przy zaledwie dwukrotnym podaniu na dobę.⁸⁴

Stężenia terapeutyczne

Stężenia karbamazepiny w osoczu w stanie stacjonarnym, uznawane jako „zakres terapeutyczny”, wykazują znaczne różnice indywidualne. U większości pacjentów odnotowano stężenia w zakresie 4-12 μg/ml (17-50 μmol/l).⁸⁵

Obserwuje się następujące zależności pomiędzy stężeniami karbamazepiny w osoczu a jej efektami klinicznymi:

• Napady drgawkowe nie występują, jeśli stężenia w osoczu wynoszą 4-12 μg/ml^{86 87}
• Zniesienie bólu w neuralgii nerwu trójdzielnego występuje, gdy stężenia w surowicy wynoszą 5-18 μg/ml^{88 89}
• Wartości progowe stężenia karbamazepiny w osoczu dla występowania działań niepożądanych to 8-9 μg/ml^{90 91}
• Stężenia powyżej 20 μg/ml powodują pogorszenie stanu klinicznego^{92 93}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ze względu na zwiększoną eliminację karbamazepiny u dzieci, w celu utrzymania stężenia terapeutycznego może być konieczne zastosowanie większych dawek (w mg/kg m.c.) niż u dorosłych.^{94 95}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej), w porównaniu z młodymi dorosłymi, farmakokinetyka karbamazepiny nie ulega istotnym zmianom.^{96 97}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.^{98 99}

Biodostępność/biorównoważność

W badaniu biodostępności przeprowadzonym w 1995 r. dla preparatu Finlepsin 200 retard w warunkach stanu stacjonarnego na 18 osobach (mężczyźni w wieku 21-36 lat), w porównaniu z produktem referencyjnym (podawane w dawce 400 mg dwa razy na dobę), uzyskano następujące dane:¹⁰⁰

¹⁰¹