Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Izosorbid monoazotan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania izosorbidu monoazotanu

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania izosorbidu monoazotanu.¹²

Badania ostrej toksyczności

Badania ostrej toksyczności przeprowadzone na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) z zastosowaniem różnych dróg podania wykazały, że izosorbid monoazotan charakteryzuje się niewielką toksycznością ostrą. Wartość LD50 po doustnym podaniu substancji wynosi około 2000-2500 mg/kg masy ciała, co wskazuje na niski potencjał toksyczny substancji czynnej.³⁴

Badania przewlekłej toksyczności

W badaniach toksyczności przewlekłej, które przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt:

• psach – przez okres 52 tygodni
• szczurach – przez okres 78 tygodni

⁵

Pierwsze reakcje toksyczne udokumentowano po podaniu następujących dawek:

• u psów – po dawce 90 mg/kg masy ciała
• u szczurów – po dawce 405 mg/kg masy ciała

⁶⁷

Na podstawie porównania z dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi można stwierdzić, że izosorbidu monoazotan charakteryzuje się dużym indeksem terapeutycznym, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa podczas stosowania klinicznego.⁸⁹

Dodatkowe badania na szczurach prowadzone z produktem Mono Mack Depot wykazały, że po podaniu doustnym izosorbidu monoazotanu w dawce 191 mg/kg masy ciała u psów obserwowano zwiększenie stężenia methemoglobiny do 2,6% w porównaniu z wartością wyjściową. Stężenie azotynów w osoczu po podaniu tej samej dawki było na poziomie wykrywalności (mniej niż 0,02 mg/l), a aktywność alkalicznej fosfatazy i ALAT pozostały niezmienione.¹⁰

Badania mutagenności

Badania mutagenności, przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały potencjału mutagennego izosorbidu monoazotanu. Na podstawie tych wyników można uznać, że ryzyko indukcji zmian mutagennych u ludzi podczas stosowania tego leku jest niewielkie.¹¹¹²¹³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzone długoterminowe badania rakotwórczości na szczurach trwały:

• 125 tygodni u samców
• 138 tygodni u samic

¹⁴¹⁵

Zarówno te badania, jak i wcześniej wymienione badania toksyczności przewlekłej na psach i szczurach, nie wykazały rakotwórczego działania izosorbidu monoazotanu. W świetle tych wyników można uznać, że ryzyko indukcji zmian nowotworowych u ludzi podczas terapii tym lekiem jest niewielkie.¹⁶¹⁷¹⁸

Badania dotyczące reprodukcji

Przeprowadzono szereg kompleksowych badań dotyczących wpływu izosorbidu monoazotanu na reprodukcję i rozwój potomstwa, w tym:

• badania płodności i rozrodczości na dwóch pokoleniach szczurów
• badania teratogenności na szczurach i królikach
• badania rozwoju w okresie perinatalnym i postnatalnym na szczurach

¹⁹²⁰

Badania te prowadzono z zastosowaniem wysokich dawek substancji, przy czym najwyższe zastosowane dawki powodowały reakcje toksyczne u zwierząt matczynych. Pomimo to, nie wykazano działania teratogennego izosorbidu monoazotanu na rozwijające się potomstwo.²¹²²

W badaniach embriotoksyczności u zwierząt nie stwierdzono wyraźnego teratogennego lub embriotoksycznego wpływu izosorbidu monoazotanu. Jedynie w badaniach około- i pourodzeniowych obserwowano toksyczne działanie na płód, ale wyłącznie przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek u matki (500 mg/kg masy ciała), znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.²³

Badania bezpieczeństwa przedklinicznego – podsumowanie

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych można stwierdzić, że izosorbidu monoazotan charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa:

• wykazuje niską toksyczność ostrą
• posiada duży indeks terapeutyczny
• nie wykazuje potencjału mutagennego
• nie wykazuje działania rakotwórczego
• nie wykazuje działania teratogennego

²⁴²⁵

Przeprowadzone kompleksowe badania wskazują, że izosorbidu monoazotan jest substancją czynną o dobrze poznanych właściwościach toksykologicznych i wysokim marginesie bezpieczeństwa, dzięki czemu może być z powodzeniem stosowany w terapii zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami.²⁶²⁷