Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Immunoglobulina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwa stosowania immunoglobuliny

Immunoglobuliny są naturalnymi składnikami ludzkiego organizmu, co istotnie wpływa na zakres i metodologię badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa ich stosowania. Dane przedkliniczne dla preparatów zawierających immunoglobuliny są często ograniczone ze względu na specyfikę tych białek oraz interakcje immunologiczne zachodzące podczas badań na zwierzętach. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa immunoglobulin na podstawie różnych preparatów leczniczych.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej immunoglobulin przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, jednak ich znaczenie kliniczne jest ograniczone. W przypadku białek surowicy ludzkiej, badania takie są często nieistotne, ponieważ podanie większych dawek prowadzi przede wszystkim do przeciążenia krwiobiegu.²

W przypadku specyficznych immunoglobulin, jak np. immunoglobulina królicza przeciwko ludzkim limfocytom T (preparat Grafalon), przeprowadzono bardziej szczegółowe badania. Nawet po dożylnym podaniu królikom dawki 900 mg/kg masy ciała nie obserwowano patologicznych zmian w obrazie klinicznym ani w badaniach hematologicznych. U małp Rhesus, po zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała, obserwowano jedynie w pierwszych trzech dniach lekkie zaburzenie ruchowe, przesunięcie w rozmazie granulocytów obojętnochłonnych oraz przejściowy spadek liczby retikulocytów i płytek krwi.³

Dla preparatu GAMMA anty-D 150, zawierającego immunoglobulinę ludzką anty-D, badania na zwierzętach laboratoryjnych (świnkach morskich i białych myszach) wykazały brak toksyczności.⁴ Podobnie, przeprowadzone badania toksyczności ostrej i podostrej immunoglobuliny ludzkiej przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (UMAN BIG) na zwierzętach nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.⁵

Badania toksyczności przewlekłej

Badania toksyczności przewlekłej immunoglobulin są znacznie utrudnione lub wręcz niewykonalne z powodu zjawiska immunizacji. Podawanie ludzkich białek zwierzętom laboratoryjnym prowadzi do wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciwko tym białkom, co powoduje interferencję i uniemożliwia wiarygodną ocenę długoterminowych efektów.⁶⁷

W przypadku bardziej szczegółowych badań, jak dla preparatu Grafalon, badania toksyczności podostrej (przewlekłej) przeprowadzono na małpach Rhesus. Podawanie dożylne dawek 300 i 500 mg/kg masy ciała/dobę, doprowadziło po 7 dniach (przy dawce 300 mg) lub 5 dniach (przy dawce 500 mg) do śmierci zwierząt. Objawy wskazywały na wstrząs anafilaktyczny z zapaścią krążeniową jako przyczynę śmierci. W porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano spadek liczby limfocytów we wszystkich grupach otrzymujących różne dawki. Badania histologiczne oraz pozostałe badania hematologiczne były prawidłowe. Nie obserwowano aktywacji układu chłonnego u żadnego z doświadczalnych zwierząt.⁸

Badania toksycznego wpływu na rozród

Badania toksycznego wpływu na zarodek i płód są praktycznie niewykonalne z powodu wytwarzania przeciwciał przeciwko immunoglobulinom i zjawiska interferencji między przeciwciałami.⁹¹⁰

W przypadku immunoglobuliny anty-D (Rhophylac 300), dane przedkliniczne są ograniczone ze względu na indukcję wytwarzania i wzajemne oddziaływanie przeciwciał. Badania dawek powtarzanych oraz badania nad toksycznością w okresie zarodkowo-płodowym nie były prowadzone i są niemożliwe do zrealizowania.¹¹

W kontekście badań białek surowicy ludzkiej (Biseko), nie badano wpływu produktu leczniczego na układ immunologiczny noworodków.¹²

Badania genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Obserwacje kliniczne nie dostarczają danych o działaniu rakotwórczym i/lub mutagennym immunoglobulin, dlatego nie ma potrzeby przeprowadzania badań eksperymentalnych, zwłaszcza na zwierzętach.¹³¹⁴

Potencjalne działanie mutagenne immunoglobulin generalnie nie jest badane, co dotyczy również immunoglobuliny anty-D.¹⁵

W przypadku preparatu Grafalon, przeprowadzono badania mutagenności, które nie wykazały żadnego działania mutagennego w przypadku 3 różnych badań in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej.¹⁶

Badania wpływu na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy

Specjalistyczne badania wpływu na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy przeprowadzono dla preparatu Grafalon. W doświadczeniach na kotach w stanie czuwania wykluczono wpływ produktu Grafalon na ośrodkowy układ nerwowy. Badania na kotach poddanych narkozie nie wykazały niepożądanych działań na układ krążenia.¹⁷

Ograniczenia badań przedklinicznych immunoglobulin

Badania przedkliniczne immunoglobulin napotykają na istotne ograniczenia metodologiczne z następujących powodów:

• Immunoglobuliny są naturalnymi składnikami ludzkiego organizmu
• Podawanie ludzkich immunoglobulin zwierzętom prowadzi do wytwarzania przeciwciał przeciwko tym białkom
• Indukcja przeciwciał i interferencja między przeciwciałami utrudnia lub uniemożliwia przeprowadzenie określonych typów badań
• Zjawisko immunizacji uniemożliwia wiarygodną ocenę toksyczności przewlekłej
• Badania toksycznego wpływu na rozród są niewykonalne z tych samych powodów

¹⁸¹⁹²⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne wskazują, że immunoglobuliny są generalnie dobrze tolerowane, a profile bezpieczeństwa różnych preparatów immunoglobulin są podobne. Nie wykazano znaczącej toksyczności ostrej w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Ze względu na naturalne występowanie immunoglobulin w organizmie ludzkim oraz brak danych klinicznych wskazujących na potencjał mutagenny czy rakotwórczy, badania w tym zakresie są uznawane za nieistotne lub zbędne.

Ograniczenia metodologiczne uniemożliwiają przeprowadzenie pełnych badań przedklinicznych zgodnie ze standardowymi protokołami, jednak dotychczasowe doświadczenie kliniczne potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa immunoglobulin stosowanych zgodnie z zaleceniami.²¹²²