Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania empagliflozyny

Empagliflozyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Empelic, została kompleksowo przebadana pod kątem bezpieczeństwa przedklinicznego. Dane niekliniczne, uzyskane w wyniku konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Badania toksyczności długoterminowej

W długoterminowych badaniach toksyczności przeprowadzonych na gryzoniach i psach zaobserwowano objawy toksyczne przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość obserwowanych objawów toksycznych wynikała z działania farmakologicznego związanego z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniami równowagi elektrolitowej.²

Główne objawy toksyczne obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie
• Nasilone spożycie pokarmu
• Biegunkę
• Odwodnienie
• Zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy
• Wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy
• Zmiany dotyczące oddawania moczu (wielomocz i glukozuria)
• Zmiany mikroskopowe, takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych

³

Na poziomie mikroskopowym zaobserwowano w nerkach dowody następstw farmakologicznych, obejmujące poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg.⁴

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania nie wykazały działania genotoksycznego empagliflozyny.⁵ Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości u szczurów

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów, nawet przy maksymalnej dawce 700 mg/kg m.c./dobę, odpowiadającej w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę.⁶

U samców szczurów zaobserwowano:

• Występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg m.c./dobę (co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę)
• Większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg m.c./dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg m.c./dobę (co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę)

⁷

Należy podkreślić, że oba typy nowotworów często występują u szczurów, a obserwacje te najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla człowieka.⁸

Badania rakotwórczości u myszy

Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy, nawet przy maksymalnej dawce 1000 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.⁹

U samców myszy empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek przy dawce 1000 mg/kg m.c./dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej.¹⁰ Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależy od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi. W związku z tym uważa się, że nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

Badania nad wpływem empagliflozyny na płodność i rozwój zarodkowy nie wykazały niekorzystnego działania przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych.¹²

Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie wykazała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików.¹³

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Efektu tego nie zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej.¹⁴ Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.¹⁵

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na młode szczury, empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie. Obserwowano obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada około 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg.¹⁶ Co istotne, zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.¹⁷

Zestawienie danych o rakotwórczości empagliflozyny z badań przedklinicznych