Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna

Mechanizm działania empagliflozyny

Empagliflozyna jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), oznaczoną kodem ATC: A10BK03. Jest to odwracalny, silny (IC50 wynosi 1,3 nmol) i wysoce selektywny konkurencyjny inhibitor SGLT2. Warto podkreślić, że empagliflozyna wykazuje 5000-krotnie większą selektywność wobec SGLT2 niż wobec SGLT1 (głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita). Cecha ta ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy, które są ważne dla transportu glukozy do tkanek obwodowych.¹

Kotransporter SGLT2 charakteryzuje się wysoką ekspresją w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest minimalna lub zerowa. Jako główny transporter, SGLT2 odpowiada za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą hiperglikemią, większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji w nerkach.²

Wpływ na kontrolę glikemii

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuwanej przez nerki za pomocą tego mechanizmu wydalania z moczem jest zależna od dwóch kluczowych parametrów: stężenia glukozy we krwi oraz wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Zahamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią skutkuje wydalaniem nadmiaru glukozy z moczem.³

Po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny (Empelic) u pacjentów z cukrzycą typu 2, wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast i utrzymuje się przez cały 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. To zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymuje się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Tak znaczne zwiększenie wydalania glukozy z moczem powoduje natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.⁴

Istotną zaletą empagliflozyny jest jej zdolność do poprawy stężenia glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania tego leku jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, co wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Co więcej, podczas stosowania empagliflozyny zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment–β).⁵

Efekty metaboliczne

Wydalanie glukozy z moczem wywołane przez empagliflozynę prowadzi do utraty kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczowej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się także z diurezą, co może przyczyniać się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.⁶

Wpływ na gospodarkę sodową i układ sercowo-naczyniowy

Oprócz działania na gospodarkę węglowodanową, empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Te efekty mogą wpływać na szereg funkcji fizjologicznych, w tym:⁷

• Zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego
• Zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca
• Hamowanie aktywności układu współczulnego
• Zmniejszenie napięcia ściany lewej komory, potwierdzone niższymi wartościami NT-proBNP
• Korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową

⁸

Początek leczenia empagliflozyną prowadzi również do zwiększonego wydalania sodu, co skutkuje diurezą osmotyczną i zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej. Jest to dodatkowy mechanizm, przez który empagliflozyna może wywierać korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.⁹

Skuteczność kliniczna empagliflozyny

Badania kliniczne

Skuteczność empagliflozyny w zakresie kontroli glikemii oraz jej wpływ na układ sercowo-naczyniowy zostały ocenione w kompleksowym programie badań klinicznych obejmującym łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2. Pacjenci ci byli leczeni w dwunastu badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym. Spośród wszystkich uczestników, 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg: 4 165 pacjentów; 25 mg: 5 130 pacjentów).¹⁰

Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie, natomiast rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres nawet do 102 tygodni, co pozwoliło na długoterminową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku.¹¹

Efekty terapeutyczne

Leczenie empagliflozyną, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną, skutkowało klinicznie znaczącą poprawą w zakresie następujących parametrów:¹²

• Hemoglobina glikowana (HbA1c) – kluczowy parametr oceny długoterminowej kontroli glikemii
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose)
• Masa ciała – istotna redukcja w porównaniu do terapii innymi lekami przeciwcukrzycowymi
• Ciśnienie krwi – zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe

¹³

Porównanie różnych dawek empagliflozyny wykazało, że stosowanie dawki 25 mg wiązało się z wyższym odsetkiem pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c <7% w porównaniu z dawką 10 mg i placebo. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących empagliflozynę w dawce 25 mg odnotowano mniejszą liczbę przypadków wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c 14

Interesującą obserwacją kliniczną jest fakt, że większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem tego parametru podczas leczenia empagliflozyną, co sugeruje, że lek ten może być szczególnie skuteczny u pacjentów z gorzej kontrolowaną cukrzycą.¹⁵

Wpływ na śmiertelność sercowo-naczyniową

Poza korzystnym wpływem na parametry glikemiczne, empagliflozyna dodana do standardowego leczenia wykazała zdolność do zmniejszania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Ta obserwacja ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ choroby sercowo-naczyniowe stanowią główną przyczynę zgonów u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Empagliflozyna (zawarta w preparacie Empelic) jest selektywnym inhibitorem SGLT2, który poprzez wielokierunkowy mechanizm działania wywiera korzystny wpływ zarówno na kontrolę glikemii, jak i na parametry sercowo-naczyniowe. Jej unikalne działanie obejmuje:¹⁷

• Zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z moczem
• Redukcję masy ciała poprzez wydalanie glukozy i związaną z tym utratę kalorii
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi poprzez mechanizm diurezy osmotycznej
• Korzystny wpływ na funkcję serca i gospodarkę sodową
• Zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą chorobą układu krążenia

¹⁸

Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta trzustki i działania insuliny, co tłumaczy niskie ryzyko hipoglikemii związane z jej stosowaniem. Ta cecha czyni empagliflozynę bezpieczną opcją terapeutyczną, szczególnie w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia niedocukrzenia.¹⁹

Dane z badań klinicznych potwierdzają skuteczność empagliflozyny zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, co pozycjonuje ją jako wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁰