Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna

Właściwości farmakokinetyczne empagliflozyny

Empagliflozyna, aktywna substancja produktu leczniczego Empelic (dostępnego w dawkach 10 mg i 25 mg w postaci tabletek powlekanych), została poddana szczegółowym badaniom farmakokinetycznym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym empagliflozyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji w osoczu (C_max) osiągane jest stosunkowo szybko, przy medianie czasu t_max wynoszącej 1,5 godziny po podaniu dawki. Proces eliminacji substancji z organizmu przebiega dwufazowo, obejmując szybką fazę dystrybucji, po której następuje względnie wolna faza końcowa.²

W stanie stacjonarnym, przy dawkowaniu raz na dobę, średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą:

• dla dawki 10 mg: AUC = 1 870 nmol*h/l, C_max = 259 nmol/l
• dla dawki 25 mg: AUC = 4 740 nmol*h/l, C_max = 687 nmol/l

³

Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrasta proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki substancji. Parametry farmakokinetyczne po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym są podobne, co sugeruje również liniowość farmakokinetyki względem czasu. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami z cukrzycą typu 2.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie empagliflozyny

Badania wykazały, że podanie empagliflozyny w dawce 25 mg po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku powoduje nieznaczne zmniejszenie ekspozycji na lek. AUC ulega zmniejszeniu o około 16%, a C_max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ pokarmu na farmakokinetykę empagliflozyny nie został jednak uznany za istotny klinicznie, w związku z czym empagliflozyna może być przyjmowana zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁵

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że pozorna objętość dystrybucji empagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej radioaktywnie empagliflozyny [¹⁴C] zaobserwowano, że przenikanie substancji do erytrocytów wynosi około 37%, natomiast wiązanie z białkami osocza osiąga wartość około 86%.⁶

Metabolizm

Empagliflozyna podlega procesom metabolicznym, jednak w ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów substancji. Najpowszechniej występującymi metabolitami są trzy koniugaty kwasu glukuronowego: 2-, 3- i 6-O-glukuronid. Ekspozycja ustrojowa na każdy z tych metabolitów jest stosunkowo niewielka i stanowi mniej niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem.⁷

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolicznym empagliflozyny u ludzi jest proces sprzęgania z kwasem glukuronowym. W procesie tym uczestniczą następujące enzymy z grupy urydyno-5′-difosfo-glukuronylotransferaz:

• UGT2B7
• UGT1A3
• UGT1A8
• UGT1A9

⁸

Eliminacja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny. Pozorny klirens substancji po podaniu doustnym osiąga wartość 10,6 l/godz. Obserwuje się przy tym znaczącą zmienność parametrów farmakokinetycznych, gdzie międzyosobnicza zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wynosi 39,1%, a resztkowa 35,8%.⁹

Przy schemacie dawkowania raz na dobę, stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację substancji, która może sięgać maksymalnie 22% w odniesieniu do wartości AUC w osoczu, co jest zgodne z okresem półtrwania leku.¹⁰

Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie empagliflozyny [¹⁴C] podawanej doustnie zdrowym ochotnikom wykazały, że około 96% podanej dawki radioaktywnej zostaje wydalone z organizmu, przy czym:

• 41% dawki wydala się z kałem
• 54% dawki wydala się z moczem

Warto zaznaczyć, że większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowi niezmieniony lek macierzysty, natomiast około połowa dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu to również niezmieniony lek macierzysty.¹¹

Farmakokinetyka empagliflozyny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce empagliflozyny. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC empagliflozyny ulega zwiększeniu o:

• około 18% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 60-<90 ml/min/1,73 m²)
• około 20% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 30-<60 ml/min/1,73 m²)
• około 66% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²)
• około 48% u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN)

<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 – 12

Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu (C_max) wykazuje pewne różnice w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• jest podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek
• jest o około 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek

¹³

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze spadkiem wartości wskaźnika eGFR, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby wpływa na farmakokinetykę empagliflozyny. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha wartość AUC empagliflozyny zwiększa się o:

• około 23% przy łagodnym zaburzeniu (klasa A wg Childa-Pugha)
• około 47% przy umiarkowanym zaburzeniu (klasa B)
• około 75% przy ciężkim zaburzeniu (klasa C)

¹⁵

Podobnie, wartość C_max empagliflozyny wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności wątroby:

• o około 4% przy łagodnym zaburzeniu
• o około 23% przy umiarkowanym zaburzeniu
• o około 48% przy ciężkim zaburzeniu

w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Wpływ wskaźnika masy ciała (BMI)

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Niemniej jednak zaobserwowano pewne różnice w ekspozycji na lek w zależności od wartości BMI. Analiza wykazała, że wartość AUC empagliflozyny jest mniejsza u pacjentów z wyższym BMI w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m²:

• o 5,82% mniejsza przy BMI 30 kg/m²
• o 10,4% mniejsza przy BMI 35 kg/m²
• o 17,3% mniejsza przy BMI 45 kg/m²

¹⁷

Wpływ płci

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.¹⁸

Wpływ rasy

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała pewne różnice w ekspozycji na empagliflozynę w zależności od rasy. U pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m² wartość AUC jest o 13,5% większa w porównaniu z pacjentami innych ras o tym samym BMI.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.²⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono pediatryczne badanie fazy 1, w którym analizowano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników badań, co wskazuje na podobny profil farmakokinetyczny empagliflozyny w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do 21

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych empagliflozyny