Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cysteina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie cysteiny

Cysteina, jako naturalny aminokwas siarkowy występujący w organizmie, stanowi ważny składnik roztworów aminokwasów wykorzystywanych w żywieniu pozajelitowym. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania opierają się na badaniach poszczególnych produktów leczniczych zawierających tę substancję, często w formie acetylocysteiny (N-acetylo-L-cysteiny), która w organizmie przekształcana jest do cysteiny.¹

Status fizjologiczny i bezpieczeństwo stosowania

Cysteina należy do substancji naturalnie występujących w organizmie, dlatego przy właściwym przestrzeganiu wskazań, przeciwwskazań i zaleceń dotyczących dawkowania nie oczekuje się występowania reakcji toksycznych podczas jej stosowania w preparatach do żywienia pozajelitowego. Obserwacja ta dotyczy zarówno produktów przeznaczonych dla dorosłych, jak i populacji pediatrycznej.^{2 3}

Toksyczność pojedynczych aminokwasów a mieszaniny

Istotnym aspektem w ocenie bezpieczeństwa cysteiny jest rozróżnienie między toksycznością pojedynczych aminokwasów a mieszaninami aminokwasów stosowanymi w żywieniu pozajelitowym. Danych dotyczących dawek LD50, toksyczności ostrej lub podostrej, które są dostępne dla pojedynczych aminokwasów, nie można bezpośrednio przenosić na mieszaniny aminokwasów w roztworach do żywienia pozajelitowego. Toksyczność pojedynczych aminokwasów, w tym cysteiny, zależy głównie od zaburzeń równowagi względem innych aminokwasów.⁴

Działania toksyczne rzadko występują w przypadku mieszanin zawierających wszystkie niezbędne fizjologiczne aminokwasy obecne w roztworach aminokwasów do żywienia, ponieważ zapewniają one fizjologicznie zrównoważony profil aminokwasowy, podobny do białek naturalnych.⁵

Badania toksykologiczne i przedkliniczne

Według dostępnych danych, dla większości produktów zawierających cysteinę w postaci acetylocysteiny nie przeprowadzono szczegółowych badań przedklinicznych dotyczących jej potencjalnego działania rakotwórczego, wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz genotoksyczności.^{6 7}

W przypadku produktu Nephrotect, dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz badań tolerancji miejscowej, a także z badań z zastosowaniem zbliżonych roztworów aminokwasów, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁸

Badania toksykologiczne przeprowadzone u noworodków szczurów z zastosowaniem roztworu aminokwasów zawierającego cysteinę (Primene 10%) wykazały bezpieczeństwo stosowania tego produktu. Przeprowadzono zarówno badania toksyczności ostrej, przewlekłej, jak i porównawcze z innymi roztworami aminokwasów.⁹

Bezpieczeństwo preparatów żywienia pozajelitowego zawierających cysteinę

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa wykazały dobrą tolerancję produktów zawierających cysteinę. Obserwację tę potwierdzają dane z badań produktu Vamin 14 Electrolyte-Free.¹⁰

W przypadku złożonych preparatów żywienia pozajelitowego, takich jak Numeta G13%E Preterm i Numeta G16%E, przedkliniczne badania składników zawartych w trójkomorowych workach wykazały brak dodatkowego ryzyka niż opisane w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego.^{11 12} Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzano badań produktów Numeta jako połączenia dwóch lub trzech komór na zwierzętach.^{13 14}

Formy cysteiny stosowane w preparatach leczniczych

W preparatach do żywienia pozajelitowego cysteina występuje w różnych formach, często jako acetylocysteina (N-acetylo-L-cysteina), która ulega przekształceniu do cysteiny w organizmie. W badanych produktach leczniczych zawartość acetylocysteiny przeliczana na cysteinę wynosi:^{15 16}

• Aminomel Nephro: acetylocysteina 0,54 g odpowiada 0,40 g L-cysteiny
• Aminoplasmal 15%: acetylocysteina 0,500 mg na 1 ml odpowiada 0,370 mg cysteiny
• Aminoplasmal Paed 10%: acetylocysteina 0,700 mg na 1 ml odpowiada 0,520 mg cysteiny
• Aminoven Infant 10%: N-acetylo-L-cysteina 0,70 g odpowiada 0,52 g L-cysteiny
• Nephrotect: N-acetylo-L-cysteina 0,54 g odpowiada 0,40 g L-cysteinie

^{17 18 19 20 21}

W niektórych preparatach, jak na przykład Primene 10% i Vamin 14 Electrolyte-Free, substancja występuje bezpośrednio jako L-cysteina, odpowiednio w ilości 0,189 g na 100 ml roztworu w Primene 10% oraz 420 mg na 1000 ml roztworu w Vamin 14 Electrolyte-Free.^{22 23}

Rola fizjologiczna cysteiny w organizmie

Cysteina pełni istotne funkcje fizjologiczne w organizmie jako siarkowy aminokwas zaangażowany w syntezę białek, tworzenie mostków disiarczkowych stabilizujących strukturę trzeciorzędową białek oraz jako prekursor glutationu – kluczowego przeciwutleniacza komórkowego. Jej obecność w preparatach do żywienia pozajelitowego jest uzasadniona fizjologicznie i przyczynia się do prawidłowego odżywienia pacjentów, szczególnie tych z niewydolnością nerek (produkty Aminomel Nephro, Nephrotect) oraz populacji pediatrycznej (Primene 10%, Aminoven Infant 10%, Aminoplasmal Paed 10%, Numeta).²⁴

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa cysteiny

Na podstawie analizy dostępnych danych przedklinicznych dotyczących cysteiny można sformułować następujące wnioski:

1. Cysteina, jako naturalnie występujący aminokwas, charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa w preparatach do żywienia pozajelitowego pod warunkiem przestrzegania wskazań, przeciwwskazań i zaleceń dawkowania.
2. Toksyczność pojedynczych aminokwasów nie może być bezpośrednio ekstrapolowana na mieszaniny aminokwasów, które zapewniają zrównoważony profil aminokwasowy.
3. Badania toksykologiczne preparatów zawierających cysteinę nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla zdrowia człowieka.
4. Dla wielu produktów nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego, wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz genotoksyczności cysteiny, jednak uznaje się, że ryzyko jest minimalne ze względu na naturalny charakter tej substancji.
5. Badania przedkliniczne potwierdziły bezpieczeństwo stosowania cysteiny zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej, w tym u noworodków.

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cysteiny wskazują na dobrą tolerancję tej substancji w preparatach do żywienia pozajelitowego, co jest zgodne z jej statusem jako naturalnego składnika organizmu ludzkiego.²⁵