Właściwości farmakokinetyczne
Cyklofosfamid

Właściwości farmakokinetyczne cyklofosfamidu – wprowadzenie

Cyklofosfamid to substancja lecznicza stosowana w wielu schematach chemioterapii, która jest podawana jako nieaktywny prolek wymagający aktywacji metabolicznej w organizmie. Substancja występuje w wielu postaciach farmaceutycznych, m.in. jako proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji (Cyclophosphamide Accord, Endoxan), jako koncentrat do sporządzania roztworu (Cyclophosphamide Sandoz) oraz w postaci tabletek drażowanych (Endoxan).^{1 2}

Wchłanianie cyklofosfamidu

Po podaniu pozajelitowym (dożylnym) cyklofosfamid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Również przy podaniu doustnym lek jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, co skutkuje porównywalną biodostępnością obu dróg podania. Stężenia leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym wykazują biorównoważność.^{3 4 5}

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie z białkami osocza w przypadku cyklofosfamidu jest stosunkowo niskie – mniej niż 20% leku wiąże się z białkami osocza. Jego metabolity charakteryzują się natomiast silniejszym wiązaniem z białkami, chociaż nie przekracza ono 70%. Warto zaznaczyć, że dokładny stopień wiązania czynnych metabolitów cyklofosfamidu z białkami osocza nie został jednoznacznie określony.^{6 7}

Przenikanie przez bariery biologiczne jest istotną cechą cyklofosfamidu. Substancja wraz z jej metabolitami wykazuje zdolność do przenikania przez barierę łożyskową, co ma implikacje kliniczne przy stosowaniu u kobiet w ciąży. Obecność cyklofosfamidu stwierdza się również w płynie mózgowo-rdzeniowym, co potwierdza jego zdolność do przekraczania bariery krew-mózg. Ponadto, cyklofosfamid przenika do mleka kobiecego.^{8 9}

Metabolizm cyklofosfamidu

Proces bioaktywacji

Cyklofosfamid wymaga aktywacji metabolicznej, ponieważ sam w sobie jest nieaktywnym prolekiem. Aktywacja metaboliczna zachodzi głównie w wątrobie i jest kluczowym etapem dla uzyskania działania terapeutycznego. Dopiero po przekształceniu do aktywnych metabolitów substancja uzyskuje swoje właściwości przeciwnowotworowe.^{10 11 12}

Szlaki metaboliczne

Metabolizm cyklofosfamidu zachodzi w wątrobie w fazie I przy udziale enzymów układu cytochromu P450 (CYP). W wyniku tego procesu powstają aktywne metabolity: 4-hydroksycyklofosfamid i jego forma tautomeryczna – aldofosfamid. W bioaktywacji cyklofosfamidu uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, w tym:

• CYP2A6
• CYP2B6 (wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy)
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP3A4

^{13 14}

Procesy detoksykacji

W procesie znoszenia działania toksycznego metabolitów cyklofosfamidu uczestniczą głównie dwie grupy enzymów:

• S-transferaza glutationu (GSTA1, GSTP1)
• Dehydrogenaza alkoholowa (ALDH1, ALDH3)

^{15 16}

Kinetyka stężeń metabolitów

Aktywne metabolity cyklofosfamidu osiągają maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin od podania, zarówno dożylnego jak i doustnego. Po osiągnięciu maksymalnego stężenia obserwuje się szybki spadek poziomu tych związków w osoczu. Warto zaznaczyć, że dokładny okres półtrwania czynnych metabolitów cyklofosfamidu nie został w pełni określony.^{17 18}

Eliminacja cyklofosfamidu

Okres półtrwania

Okres półtrwania cyklofosfamidu w osoczu wykazuje pewne różnice w zależności od grupy wiekowej:

• U dorosłych: około 4-8 godzin (średnio 7 godzin)
• U dzieci: około 4 godziny

^{19 20 21}

Po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, w ciągu 24 godzin obserwuje się znaczne zmniejszenie stężenia zarówno samego cyklofosfamidu, jak i jego metabolitów w surowicy. Wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin.²²

Drogi eliminacji

Cyklofosfamid oraz jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Jest to dominująca droga eliminacji tej substancji z organizmu.^{23 24 25}

Specyficzne aspekty farmakokinetyki przy dużych dawkach

Przy stosowaniu dużych dawek cyklofosfamidu, np. w ramach przygotowania do allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego, obserwuje się pewne charakterystyczne cechy farmakokinetyczne:

• Stężenie czystego cyklofosfamidu w osoczu zachowuje liniową kinetykę pierwszego rzędu
• W porównaniu z konwencjonalnym dawkowaniem, występuje zwiększone stężenie nieczynnych metabolitów
• Zjawisko to wskazuje na wysycenie układów aktywujących enzymy, przy jednoczesnym zachowaniu wydolności etapów metabolizmu prowadzących do powstania nieczynnych metabolitów

^{26 27}

Autoindukcja metabolizmu podczas terapii wielodniowej

Przy stosowaniu cyklofosfamidu w kilkudniowych cyklach leczenia z zastosowaniem dużych dawek, obserwuje się zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia związku macierzystego w osoczu od czasu. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją aktywności metabolizmu mikrosomalnego.^{28 29}