Interakcje
Cyklofosfamid

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklofosfamid jest substancją, która sama w sobie jest nieaktywna, ale podlega metabolizmowi wątrobowemu głównie za pośrednictwem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, przekształcając się w aktywne metabolity o działaniu cytotoksycznym. Ze względu na ten mechanizm działania oraz złożony metabolizm, cyklofosfamid wchodzi w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, które mogą wpływać zarówno na jego skuteczność, jak i toksyczność.¹²

Planowane jednoczesne lub następcze podawanie cyklofosfamidu i innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.³⁴

U pacjentów otrzymujących złożone leczenie należy ściśle kontrolować występowanie objawów działania toksycznego, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i lekami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.⁵⁶

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Substancje zmniejszające aktywację cyklofosfamidu

Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić jego skuteczność terapeutyczną. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu należą:⁷⁸

• Aprepitant
• Bupropion
• Busulfan – u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od podania dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania. Podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych
• Cyprofloksacyna – podawana przed leczeniem cyklofosfamidem (w celu kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej
• Chloramfenikol
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) – leki te hamują aktywność enzymów cytochromu P450. Po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu
• Inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir) – mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu
• Prasugrel
• Sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna
• Tiotepa – podawana godzinę przed podaniem cyklofosfamidu podczas chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek powodowała silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu
• Ondansetron – istnieją doniesienia o istnieniu interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a cyklofosfamidem w dużej dawce, prowadzącej do zmniejszenia wartości AUC cyklofosfamidu
• Grejpfrut (owoc lub sok) – inhibitor izoenzymu CYP3A4
• Ziele dziurawca – induktor izoenzymu CYP3A4
• Ryfampicyna – induktor izoenzymu CYP3A4

⁹¹⁰

Substancje zwiększające stężenie cytotoksycznych metabolitów

Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może spowodować:¹¹¹²

• Allopurynol – notowano nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego
• Azatiopryna – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
• Wodzian chloralu
• Cymetydyna
• Disulfiram
• Aldehyd glicerynowy
• Inhibitory proteazy – jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Podczas skojarzonego leczenia cyklofosfamidem i sakwinawirem notowano zwiększoną częstość zapalenia błon śluzowych
• Induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450) – możliwość pobudzenia aktywności tych enzymów należy brać pod uwagę w razie wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania znanych ich induktorów, tj. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy
• Dabrafenib

¹³¹⁴

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie

Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu i innych leków o podobnej toksyczności może być przyczyną nasilonych działań toksycznych.¹⁵¹⁶

Nasilenie hematotoksyczności i/lub immunosupresji

Nasilona hematotoksyczność i (lub) zahamowanie czynności układu odpornościowego może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:¹⁷¹⁸

• Inhibitory ACE – inhibitory ACE mogą powodować leukopenię
• Natalizumab
• Paklitaksel – nasiloną hematotoksyczność opisywano w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawany był po infuzji z paklitakselem
• Tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd) – notowano zwiększenie mielosupresji
• Zydowudyna
• Klozapina

¹⁹²⁰

Nasilenie kardiotoksyczności

Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²¹²²

• Antracykliny
• Mitomycyna
• Cytarabina
• Pentostatyna
• Napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu
• Trastuzumab

²³²⁴

Nasilenie toksyczności płucnej

Nasilone działanie toksyczne na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²⁵²⁶

• Amiodaron
• G-CSF, GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) – doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF

²⁷²⁸

Nasilenie nefrotoksyczności

Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²⁹³⁰

• Amfoterycyna B
• Indometacyna – podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne

³¹³²

Interakcje z alkoholem

U zwierząt z nowotworem podawanie etanolu (alkoholu) powodowało osłabienie działania przeciwnowotworowego małych dawek doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane przez cyklofosfamid.³³³⁴

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 5 lat ze względu na zawartość etanolu i glikolu propylenowego.³⁵

Inne istotne interakcje

• Etanercept – u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidem, wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych zmian litych poza skórą³⁶
• Metronidazol – u pacjenta otrzymującego cyklofosfamid i metronidazol opisywano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie został wyjaśniony. W badaniu na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu³⁷
• Tamoksyfen – jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych³⁸

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych produktów leczniczych

• Bupropion – metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu³⁹
• Kumaryny – u pacjentów otrzymujących warfarynę i cyklofosfamid notowano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny⁴⁰
• Cyklosporyna – u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid razem z cyklosporyną obserwowano mniejsze stężenie cyklosporyny w surowicy niż po podaniu samej cyklosporyny. Opisana interakcja może być wynikiem zwiększonej częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD)⁴¹
• Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie – leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy. Podczas jednoczesnego stosowania depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (tj. sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Należy uprzedzić anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym⁴²
• Digoksyna, beta-acetylodigoksyna – istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego⁴³
• Szczepionki – można oczekiwać, że immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu osłabi odpowiedź organizmu na szczepionkę. Stosowanie żywych szczepionek może wywołać poszczepienne zakażenie⁴⁴
• Werapamil – notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu⁴⁵
• Pochodne sulfonylomocznika – jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi⁴⁶

Tabela interakcji cyklofosfamidu z innymi produktami leczniczymi

Ze względu na złożony metabolizm cyklofosfamidu i jego liczne interakcje z innymi lekami, istotne jest dokładne monitorowanie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. W przypadku wątpliwości dotyczących potencjalnych interakcji, należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie farmakologii klinicznej lub onkologii, aby dostosować dawkowanie i schemat terapeutyczny.⁴⁷⁴⁸