Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Azytromycyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania azytromycyny

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym szeroko stosowanym w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych. Dane przedkliniczne dotyczące jej bezpieczeństwa są oparte na wynikach badań wykonanych na modelach zwierzęcych, obejmujących toksyczność ogólną, wpływ na karcinogenezę, mutagenność oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji, oparte na danych przedklinicznych.¹

Fosfolipidoza i toksyczność ogólna

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że azytromycyna podawana w dużych dawkach, zazwyczaj 40-krotnie przekraczających kliniczne dawki terapeutyczne, powodowała przemijającą fosfolipidozę. Jest to zjawisko charakteryzujące się wewnątrzkomórkową akumulacją fosfolipidów w różnych tkankach organizmu.² Co istotne, pomimo występowania fosfolipidozy, nie obserwowano znaczących objawów toksyczności związanych z tym zjawiskiem.³

Szczegółowe badania wykazały, że fosfolipidoza występowała w różnych tkankach u zwierząt doświadczalnych, takich jak:⁴

• oczy
• zwoje korzeni grzbietowych
• wątroba
• woreczek żółciowy
• nerki
• śledziona
• trzustka

⁵

Co ważne, efekt fosfolipidozy był odwracalny po zaprzestaniu leczenia azytromycyną, co wskazuje na przemijający charakter tego zjawiska.⁶ Obserwacje te potwierdzają, że podczas stosowania azytromycyny zgodnie z zaleceniami u ludzi nie występują objawy toksyczności związane z fosfolipidozą.⁷

W niektórych badaniach wykazano także, że duże stężenia azytromycyny mogą gromadzić się w fagocytach. Badania na modelach doświadczalnych wykazały, że stężenia uwolnionej azytromycyny są większe w trakcie aktywnej fagocytozy niż w niepobudzonych fagocytach, co prowadzi do zwiększonego gromadzenia azytromycyny w ogniskach zakażenia.⁸

Wpływ na elektrofizjologię serca

Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach przedklinicznych wykazały, że azytromycyna ma zdolność wydłużania odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym.⁹ Jest to istotna obserwacja, która może mieć znaczenie kliniczne, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami rytmu serca lub przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt mających na celu ocenę potencjalnego działania rakotwórczego azytromycyny. Głównym powodem braku takich badań jest fakt, że azytromycyna jest wskazana do stosowania jedynie w krótkotrwałej terapii.¹¹ W dostępnych badaniach nie zaobserwowano objawów wskazujących na potencjalne działanie karcinogenne azytromycyny.¹²

Działanie mutagenne

Badania mutagenności azytromycyny przeprowadzono zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. Standardowe testy obejmowały badania mutacji genowych i chromosomowych. Wyniki tych badań nie wykazały mutagennego działania azytromycyny.¹³ Azytromycyna została przebadana w różnych testach laboratoryjnych, takich jak:¹⁴

• test chłoniaka u myszy
• test działania klastogennego w limfocytach ludzkich
• badania na komórkach szpiku kostnego u myszy

¹⁵

Wszystkie przeprowadzone testy potwierdziły brak potencjału genotoksycznego azytromycyny.¹⁶

Działanie teratogenne i wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego wpływu azytromycyny na rozwój płodu i reprodukcję. Badania embriotoksyczności u myszy i szczurów nie wykazały działania teratogennego azytromycyny.¹⁷

Jednak zaobserwowano pewne efekty u szczurów otrzymujących wyższe dawki azytromycyny:¹⁸

• U szczurów otrzymujących azytromycynę w dawce 100-200 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów
• W tych samych dawkach zaobserwowano przybieranie masy ciała u matek

¹⁹

W badaniach dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano opóźnienie kostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg masy ciała na dobę.²⁰ Niektóre badania wskazują również na lekkie opóźnienie w rozwoju fizycznym i ruchowym młodych szczurów po podaniu azytromycyny w takiej dawce.²¹

Warto zauważyć, że badania na noworodkach szczurów i psów nie wykazały większej wrażliwości na azytromycynę w porównaniu do dorosłych zwierząt danego gatunku.²²

Toksyczność oczna

W przypadku preparatów azytromycyny przeznaczonych do stosowania okulistycznego, przeprowadzono specjalne badania dotyczące toksyczności ocznej. Podanie azytromycyny w kroplach do oczu (Azyter) u zwierząt dwa lub trzy razy na dobę przez 28 dni nie wykazało działania toksycznego, zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego.²³

Bezpieczeństwo stosowania a dawki terapeutyczne

W badaniach przedklinicznych, efekty toksyczne azytromycyny obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Na przykład, fosfolipidoza występowała przy dawkach około 40-krotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²⁴

W przypadku badań dotyczących działania teratogennego, dawki powodujące niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów szczurów były na poziomie 100-200 mg/kg masy ciała na dobę, co znacznie przewyższa dawki stosowane w leczeniu ludzi.²⁵ Z kolei w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych dotyczących podania okulistycznego, efekty toksyczne występowały przy dawkach przekraczających 1000 razy maksymalne narażenie u człowieka po podaniu do oka.²⁶

Ta szeroka różnica między dawkami powodującymi efekty toksyczne w badaniach przedklinicznych a dawkami stosowanymi terapeutycznie u ludzi stanowi o dużym marginesie bezpieczeństwa stosowania azytromycyny.²⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania azytromycyny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Głównym obserwowanym efektem była przemijająca fosfolipidoza, występująca przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne i ustępująca po zakończeniu leczenia. Nie wykazano działania mutagennego ani teratogennego azytromycyny w standardowych badaniach. Pewne efekty na rozwój płodów i noworodków obserwowano jedynie przy stosowaniu wysokich dawek u zwierząt doświadczalnych.²⁸

Azytromycyna ma zdolność wydłużania odstępu QT, co należy uwzględnić podczas jej stosowania u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca lub przyjmujących inne leki wpływające na odstęp QT.²⁹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa między dawkami powodującymi efekty toksyczne w badaniach przedklinicznych a dawkami stosowanymi terapeutycznie u ludzi, azytromycyna, stosowana zgodnie z zaleceniami, wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa.³⁰