Właściwości farmakokinetyczne
Azytromycyna

Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny: Wchłanianie

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Jest to kluczowy parametr determinujący ilość substancji czynnej, która dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.¹²

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi od 2 do 3 godzin po doustnym przyjęciu leku. Ten parametr jest istotny dla określenia szybkości działania preparatu.³⁴

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) po jednorazowym podaniu doustnym dawki 500 mg wynosi około 0,4 μg/ml (lub 0,4 mg/l), co stanowi istotną wartość dla oceny narażenia systemowego na lek.⁵⁶

Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny: Dystrybucja

Azytromycyna podana doustnie ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Jest to kluczowa cecha tego antybiotyku, wpływająca na jego skuteczność w leczeniu różnych zakażeń.⁷⁸

Stężenia tkankowe

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenia azytromycyny w tkankach są znacząco wyższe niż w osoczu – nawet do 50-krotnie większe od maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu. To wskazuje, że substancja jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach.⁹¹⁰

Stężenia azytromycyny po podaniu pojedynczej dawki 500 mg w narządach docelowych, takich jak płuca, migdałki oraz gruczoł krokowy, przekraczają wartości MIC90 (minimalne stężenie hamujące dla 90% szczepów) dla większości patogenów, co zapewnia skuteczność terapeutyczną.¹¹¹²

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest wysoka i wynosi około 31,1 l/kg, co potwierdza szeroką dystrybucję leku w tkankach.¹³¹⁴¹⁵

Wiązanie z białkami

Wiązanie azytromycyny z białkami osocza jest zmienne i zależne od stężenia. Zawiera się ono w zakresie od 12% przy stężeniu 0,5 μg/ml do 52% przy stężeniu 0,05 μg/ml. Ta zmienność może wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku.¹⁶¹⁷

Kumulacja w fagocytach

W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach, a jej uwalnianie jest stymulowane przez proces aktywnej fagocytozy. W modelach zwierzęcych proces ten przyczyniał się do kumulacji azytromycyny w miejscach zakażenia.¹⁸¹⁹

W badaniach na zwierzętach wykazano, że w procesie aktywnej fagocytozy azytromycyna jest uwalniana w wyższych stężeniach niż z fagocytów nieaktywnych. W konsekwencji stężenia azytromycyny w ogniskach zapalnych były duże, co ma istotne znaczenie dla skuteczności przeciwbakteryjnej.²⁰²¹

Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny: Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania

Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach i wynosi od 2 do 4 dni. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza następuje po 2 do 4-dniowym okresie półtrwania w tkankach.²²²³

Wydalanie nerkowe

Około 12% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem przez okres 3 dni, w większości w ciągu pierwszych 24 godzin.²⁴²⁵

Wydalanie z żółcią

Azytromycyna jest głównie wydalana z żółcią w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów. W żółci wykryto wysokie stężenia niezmienionej azytromycyny oraz zidentyfikowano dziesięć metabolitów.²⁶²⁷

Metabolity azytromycyny

W żółci zidentyfikowano dziesięć metabolitów azytromycyny, powstałych w procesach:

• N- i O-demetylacji
• Hydroksylacji pierścieni deoksyaminowych i aglikonowych
• Hydrolizy połączeń z koniugatem kladynozy

²⁸²⁹

Porównanie wyników badań metodą chromatografii cieczowej oraz testów mikrobiologicznych wskazuje, że metabolity nie odgrywają roli w aktywności mikrobiologicznej azytromycyny.³⁰³¹

Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka azytromycyny ulega zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Stopień tych zmian jest związany z nasileniem niewydolności nerek.³²

U pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (GFR 10-80 ml/min) po podaniu jednorazowej dawki doustnej 1 g azytromycyny, wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 5,1% oraz 4,2% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (GFR >90 ml/min).³³³⁴

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR <10 ml/min) średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 35% w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Te znaczne zmiany parametrów farmakokinetycznych mogą mieć wpływ na profil bezpieczeństwa leku.³⁵³⁶

Niewydolność wątroby

Nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy u pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.³⁷³⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydalanie azytromycyny z moczem wydaje się być zwiększone, prawdopodobnie w celu kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego. Jest to mechanizm adaptacyjny organizmu, mający na celu utrzymanie odpowiedniego wydalania leku.³⁹⁴⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zbliżona do opisywanej u młodych dorosłych, z kilkoma istotnymi różnicami:⁴¹⁴²

• U kobiet w podeszłym wieku maksymalne stężenia były większe o 30-50%, jednakże nie dochodziło do kumulacji leku⁴³
• U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat) obserwowano wyższe wartości AUC (29%) niż u młodych ochotników (<40 lat) po 5-dniowej kuracji⁴⁴⁴⁵

Te obserwowane różnice nie są jednak uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.⁴⁶⁴⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano lek w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Stosowano następujący schemat dawkowania:⁴⁸⁴⁹

• 10 mg/kg masy ciała w pierwszym dniu badania
• 5 mg/kg masy ciała od 2. do 5. dnia badania

Zaobserwowano różnice w stężeniach maksymalnych (Cmax) w zależności od grupy wiekowej dzieci:⁵⁰⁵¹

Stężenia maksymalne u dzieci były nieznacznie mniejsze niż stężenia obserwowane u osób dorosłych. Wartość okresu półtrwania (t1/2) wynosząca około 36 godzin u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartości występujących u dorosłych.⁵²⁵³