Właściwości farmakodynamiczne
Azytromycyna

Mechanizm działania azytromycyny

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, należącym do grupy azalidów. Jej cząsteczka powstała przez włączenie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Chemiczna nazwa azytromycyny to 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A, a jej masa cząsteczkowa wynosi 749,0.¹

Główny mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji łańcucha peptydowego. W rezultacie u wrażliwych drobnoustrojów zahamowana zostaje zależna od RNA synteza białka.^{2 3}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Dla azytromycyny głównym parametrem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej, najlepiej korelującym z jej skutecznością, jest stosunek AUC/MIC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu/minimalne stężenie hamujące).^{4 5}

Elektrofizjologia serca

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w randomizowanym badaniu w grupach równoległych kontrolowanych placebo u 116 zdrowych osób, które otrzymywały chlorochinę (1000 mg) jako jedyny lek lub w skojarzeniu z azytromycyną (500 mg, 1000 mg oraz 1500 mg raz na dobę). Jednoczesne podawanie azytromycyny powodowało wydłużenie odstępu QTc w sposób zależny od dawki i stężenia. W porównaniu do samej chlorochiny, maksymalne średnie (górna granica 95% przedziału ufności) wydłużenie odcinka QTcF wynosiło 5 (10) ms, 7 (12) ms oraz 9 (14) ms, po jednoczesnym podaniu odpowiednio 500 mg, 1000 mg i 1500 mg azytromycyny.^{6 7}

Mechanizm powstawania oporności

Oporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta. Występują trzy główne mechanizmy oporności u bakterii:

• zmiana miejsca docelowego działania
• zmiana w transporcie antybiotyku
• modyfikacja antybiotyku⁸

Modulacja przeciwbakteryjnego miejsca wiązania

Oporność bakterii Gram-dodatnich na makrolidy zazwyczaj polega na modulacji przeciwbakteryjnego miejsca wiązania. Oporność typu MLSB, która może występować konstytutywnie u gronkowców lub być indukowana poprzez kontakt z makrolidami u gatunków Staphylococcus i Streptococcus, jest zależna od złożonego genu (rodziny erm – erythromycin ribosome methylase) kodującego metylazy działające na peptydowym końcu transferazy 23S rybosomalnego RNA.⁹

Najważniejszą modyfikacją rybosomalną, warunkującą ograniczenie wiązania makrolidów, jest posttranskrypcyjna dimetylacja adeniny nukleotydu A2058 (system numeracji E. coli) rRNA 23S. Metylacja ta utrudnia wiązanie się substancji przeciwbakteryjnej do rybosomu i powoduje narastanie krzyżowej oporności na makrolidy (wszystkie, gdy konstytutywna), linkozamidy (w tym klindamycynę) oraz streptograminy B, ale nie streptograminy A.¹⁰

W różnych gatunkach bakterii, zwłaszcza w paciorkowcach i gronkowcach, występują różne geny erm. Wrażliwość na makrolidy może być także zmieniona przez rzadziej występujące mutacje w nukleotydach A2058 i A2059 i w niektórych innych pozycjach rRNA 23S lub w białkach dużej podjednostki rybosomalnej L4 i L22.¹¹

Aktywne wypompowywanie antybiotyku

U wielu gatunków, w tym bakterii Gram-ujemnych, takich jak Haemophilus influenzae (gdzie mogą warunkować naturalne zwiększenie MIC) czy gronkowce, występują pompy aktywnie usuwające substancje z komórki. U paciorkowców i enterokoków, pompa rozpoznająca 14- i 15-członowe makrolidy (w tym odpowiednio erytromycynę i azytromycynę) kodowana jest przez geny mef(A).¹²

Oporność bakterii Gram-ujemnych

Mikroorganizmy Gram-ujemne mogą wykazywać naturalną oporność na makrolidy ze względu na niezdolność makrolidów do penetracji błony komórkowej. Makrolidy wykazujące większą zdolność penetracyjną mogą wykazywać działanie przeciwko Gram-ujemnym mikroorganizmom. Bakterie Gram-ujemne mogą również wytwarzać metylazy rybosomalne lub enzymy inaktywujące antybiotyki makrolidowe.¹³

Oporność krzyżowa

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy oraz linkozamidy występuje pomiędzy Streptococcus pneumoniae, paciorkowcami beta-hemolizującymi z grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym metycylinoopornym S. aureus (MRSA).¹⁴

Azytromycyna wykazuje oporność krzyżową z Gram-dodatnimi izolatami opornymi na erytromycynę. Jak omówiono wcześniej, niektóre modyfikacje rybosomów determinują oporność krzyżową z innymi klasami antybiotyków, których miejsca wiązania rybosomów pokrywają się z makrolidami: linkozamidy (w tym klindamycyna) i streptograminy B (które obejmują na przykład chinuprystynę – składnik chinuprystyny/dalfoprystyny).¹⁵

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC typowych patogenów bakteryjnych dla azytromycyny zostały ustalone przez różne organizacje, w tym Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) oraz National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS).

Wartości graniczne według EUCAST

Uwaga 1: Badania kliniczne dotyczące skuteczności makrolidów w leczeniu zakażeń układu oddechowego wywoływanych przez H. influenzae są sprzeczne ze względu na wysokie wskaźniki samoistnego wyleczenia. Istnieje konieczność wykonania badań skuteczności makrolidów przeciwko tym szczepom bakterii z zastosowaniem stref zahamowania wzrostu (ECOFFs) w celu wykrycia szczepów z nabytą opornością. ECOFF dla azytromycyny wynosi 4 mg/l.^{16 17}

Uwaga 2: Azytromycyna jest zawsze stosowana w skojarzeniu z innym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym. Do badania w celu wykrycia mechanizmów nabytej oporności ECOFF wynosi 1 mg/mL.¹⁸

Wartości graniczne według NCCLS

Według NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards) wartości graniczne są następujące:

• wrażliwe ≤ 2 mg/l; oporne ≥ 8 mg/l
• Haemophilus spp.: wrażliwe ≤ 4 mg/l
• Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l; oporne ≥ 2 mg/l¹⁹

Wrażliwość drobnoustrojów na azytromycynę

Częstość występowania oporności nabytej różnych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od położenia geograficznego oraz zmienna w czasie, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, należy korzystać z opinii eksperta odnośnie miejscowych informacji o oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń.²⁰

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae (wrażliwe na penicylinę)
• Streptococcus pyogenes (grupa A)²¹

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Legionella pneumophila
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida
• Neisseria gonorrhoeae²²

Bakterie beztlenowe:

• Cliostridium perfringens
• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.
• Porphyromonas spp.²³

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Legionella spp.
• Mycoplasma pneumoniae
• Borrelia burgdorferi²⁴

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Streptococcus pneumoniae (średniowrażliwy i oporny na penicylinę)
• Streptococcus agalactiae²⁵

Inne drobnoustroje:

• Ureaplasma urealyticum²⁶

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus spp. MRSA, MRSE (metycylinooporne szczepy S. aureus i S. epidermidis)²⁷

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Pseudomonas aeruginosa²⁸

Bakterie beztlenowe:

• Grupa Bacteroides fragilis²⁹

Należy zaznaczyć, że gronkowce oporne na metycylinę powszechnie wykazują oporność nabytą na makrolidy i zostały tu umieszczone, gdyż rzadko wykazują wrażliwość na azytromycynę.³⁰

Skuteczność kliniczna w wybranych wskazaniach

Jaglicze zapalenie spojówek

Skuteczność azytromycyny w leczeniu jagliczego zapalenia spojówek spowodowanego przez Chlamydia trachomatis została potwierdzona w badaniach klinicznych. Azyter oceniano w trakcie dwumiesięcznych, randomizowanych, podwójnie maskowanych badań, porównujących Azyter z pojedynczą dawką doustną azytromycyny w leczeniu jaglicy u 670 dzieci (wiek 1-10 lat). Podstawową ocenianą zmienną był stan kliniczny w Dniu 60, tzn. stopień TF0 (uproszczona skala WHO). Na Dzień 60 stopień wyleczenia podczas stosowaniu leku Azyter podawanego dwa razy na dobę przez 3 dni (96,3%), nie był gorszy niż w przypadku stosowania azytromycyny doustnie (96,6%).³¹

Ropne bakteryjne zapalenie spojówek

W randomizowanych badaniach z udziałem 1043 pacjentów, w tym 109 dzieci w wieku do 11 lat, porównywano skuteczność azytromycyny (podawanej dwa razy na dobę przez 3 dni) z tobramycyną (podawaną co dwie godziny przez 2 dni, a następnie 4 razy na dobę przez 5 dni). W grupie analizowanej według protokołu (n=471) skuteczność kliniczna azytromycyny w dniu 9 (87,8%) była nie mniejsza niż skuteczność tobramycyny (89,4%). Również skuteczność mikrobiologiczna obu produktów była porównywalna.³²

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo azytromycyny u dzieci w wieku ≤18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zamaskowanym badaczem, gdzie porównywano ten produkt z tobramycyną u 282 analizowanych pacjentów z rozpoznaniem ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek. Głównym kryterium oceny skuteczności było kliniczne wyleczenie oka o gorszym stanie w trzecim dniu (D3). Wykazano, że wskaźnik klinicznego wyleczenia w oku o gorszym stanie w D3 jest znacznie lepszy dla azytromycyny (47%) niż dla tobramycyny (28%). W D7 89% pacjentów leczonych azytromycyną zostało wyleczonych, w porównaniu do 78% w grupie z tobramycyną.<sup data-drug="Azyter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież. Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Azyter u dzieci w wieku 18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zamaskowanym badaczem, gdzie porównywano ten produkt z tobramycyną u 282 analizowanych pacjentów z rozpoznaniem ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek (w tym 148 pacjentów w podgrupie 0 dni – 33

Na podstawie oceny wyników badań przeprowadzonych u dzieci nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii, ani w monoterapii, ani w połączeniu z lekami zawierającymi chlorochinę lub artemizyninę, ponieważ nie ustalono non-inferiority (równoważności) w stosunku do leków przeciwmalarycznych zalecanych w leczeniu niepowikłanej malarii.³⁴