Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atorwastatyna
Atorwastatyna, inhibitor reduktazy HMG-CoA, wykazuje brak potencjału mutagennego i klastogennego w testach in vitro i in vivo oraz brak działania karcinogennego u szczurów. U myszy zaobserwowano działanie rakotwórcze jedynie przy ekspozycji 6-11-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (mierzoną jako AUC0-24h), manifestujące się gruczolakami i rakami wątrobowokomórkowymi. Substancja nie wpływa na płodność samców i samic oraz nie wykazuje działania teratogennego u szczurów, królików i psów. Jednakże toksyczność dla płodu pojawia się przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic, objawiając się opóźnionym rozwojem potomstwa i zmniejszoną przeżywalnością poporodową. Atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów, a jej stężenia w osoczu są zbliżone do tych w mleku, choć brak jest danych dotyczących wydzielania do mleka ludzkiego.
- Wprowadzenie do bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny
- Badania potencjału mutagennego i klastogennego
- Badania potencjału karcinogennego
- Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu
- Wpływ na płodność
- Działanie teratogenne
- Toksyczność dla płodu
- Wpływ na rozwój potomstwa
- Przenikanie przez łożysko i do mleka
- Badania interakcji i efekty łączne
- Badania z amlodypiną – dane porównawcze
- Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny
Wprowadzenie do bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny
Atorwastatyna jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), powszechnie stosowanym w leczeniu hiperlipidemii oraz profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania tej substancji dostarczają istotnych informacji na temat jej potencjalnego wpływu na organizm. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące potencjału mutagennego, karcinogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu, uzyskane na podstawie badań przedklinicznych atorwastatyny.1
Badania potencjału mutagennego i klastogennego
Atorwastatyna została poddana kompleksowym badaniom oceniającym jej potencjał mutagenny i klastogenny. Przeprowadzono serię 4 testów in vitro oraz 1 badanie in vivo, które nie wykazały żadnych właściwości mutagennych ani klastogennych tej substancji. Wyniki te sugerują, że atorwastatyna nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego komórek i nie indukuje aberracji chromosomowych.1 2
Badania potencjału karcinogennego
Obserwacje u szczurów
W długoterminowych badaniach karcinogenności przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny. Jest to istotne odkrycie, które potwierdza względne bezpieczeństwo stosowania substancji pod kątem potencjału inicjowania rozwoju nowotworów u tego gatunku zwierząt.1
Obserwacje u myszy
W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u szczurów, u myszy zaobserwowano pewne działanie rakotwórcze atorwastatyny, ale tylko w przypadku zastosowania wysokich dawek. W badaniach na myszach, którym podawano wysokie dawki leku, powodujące ekspozycję na substancję 6-11 razy większą niż u ludzi otrzymujących najwyższą zalecaną dawkę (mierzoną jako AUC0-24h), stwierdzono występowanie:1
- Gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców
- Raków wątrobowokomórkowych u samic
1
Warto podkreślić, że te efekty obserwowano tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki stosowane w praktyce klinicznej u ludzi, co może sugerować mniejsze znaczenie tych obserwacji dla bezpieczeństwa klinicznego atorwastatyny.1
Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu
Wpływ na płodność
Badania przedkliniczne wykazały, że atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno u samców, jak i samic badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.1
Działanie teratogenne
Badania na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) nie wykazały właściwości teratogennych atorwastatyny. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt, gdy była podawana w standardowych dawkach.1
Toksyczność dla płodu
Pomimo braku działania teratogennego, zaobserwowano toksyczny wpływ atorwastatyny na płody szczurów i królików, ale tylko w przypadku stosowania dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Obserwacja ta jest istotna, ponieważ sugeruje, że toksyczność dla płodu może być związana z ogólną toksycznością substancji dla organizmu matki, a nie z bezpośrednim działaniem na płód.1
Wpływ na rozwój potomstwa
W badaniach na szczurach zaobserwowano, że wysokie dawki atorwastatyny podawane ciężarnym samicom powodowały:1
- Opóźniony rozwój potomstwa
- Zmniejszoną przeżywalność poporodową młodych osobników
1
Te obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem wysokich dawek atorwastatyny w okresie ciąży, co może mieć implikacje kliniczne dla stosowania leku u kobiet w ciąży.1
Przenikanie przez łożysko i do mleka
Badania na szczurach dostarczyły istotnych informacji dotyczących dystrybucji atorwastatyny w organizmie w okresie ciąży i laktacji:1
- Istnieją dowody na przenikanie atorwastatyny przez łożysko u szczurów
- Stężenia atorwastatyny w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń w mleku
1
Jednakże brak jest danych potwierdzających, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Ta informacja ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania atorwastatyny u kobiet w okresie laktacji.1
Badania interakcji i efekty łączne
Badania połączenia atorwastatyny z ezetymibem
Interesujące dane pochodzą z badań przedklinicznych połączenia atorwastatyny z ezetymibem (produkt Atozet). W trwających trzy miesiące badaniach na szczurach i psach obejmujących równoczesne podawanie ezetymibu oraz atorwastatyny, obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla związanych ze stosowaniem statyn. Zmiany histopatologiczne podobne do obserwowanych w przypadku statyn były ograniczone do wątroby. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas leczenia samymi statynami, co odpowiada za interakcje farmakokinetyczne i/lub farmakodynamiczne po podaniu równoczesnym.1
Ponadto, badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce (1000/108,6 mg/kg mc.) wystąpiło związane z badanym produktem zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów.1
U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka).1
Badania połączenia atorwastatyny z peryndoprylem
W przypadku połączenia atorwastatyny z peryndoprylem (produkt Parvaxor), nie przeprowadzono osobnych badań przedklinicznych dla samego produktu złożonego. Dostępne są natomiast dane dla poszczególnych substancji czynnych.1
Badania z amlodypiną – dane porównawcze
W produktach złożonych zawierających atorwastatynę i amlodypinę (np. Amlator, Amlosatin), przeprowadzono również badania przedkliniczne dla amlodypiny. Poniżej przedstawiono niektóre z tych danych dla porównania:
Wpływ na rozrodczość amlodypiny
Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek amlodypiny mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.1
Wpływ na płodność amlodypiny
Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, 8-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).1
W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.1
Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny
U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.1
W badaniach mutagenności dla amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.1
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny
Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny wskazują na stosunkowo korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Najważniejsze obserwacje obejmują:
- Brak potencjału mutagennego i klastogennego w badaniach in vitro i in vivo
- Brak działania karcinogennego u szczurów
- Działanie karcinogenne u myszy, ale tylko przy zastosowaniu dawek znacznie przewyższających dawki stosowane klinicznie (6-11 razy większa ekspozycja)
- Brak wpływu na płodność i brak działania teratogennego
- Toksyczność dla płodu obserwowaną tylko przy zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic
- Opóźniony rozwój potomstwa i zmniejszoną przeżywalność poporodową przy wysokich dawkach
- Przenikanie przez łożysko i potencjalne przenikanie do mleka u zwierząt laboratoryjnych
1
Te dane przedkliniczne stanowią ważną podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w praktyce klinicznej, szczególnie w odniesieniu do specjalnych grup pacjentów, takich jak kobiety w ciąży czy karmiące piersią.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.