Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atomoksetyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atomoksetyny – badania farmakologiczne

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny dostarczyły cennych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji. Dane niekliniczne uzyskane z badań farmakologicznych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podobnie, nie ujawniono szczególnych zagrożeń w odniesieniu do badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę na szczególne aspekty metodologiczne badań nieklinicznych atomoksetyny. Ze względu na zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnice w metabolizmie u różnych gatunków, maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych powodowały zbliżoną lub nieznacznie większą ekspozycję na atomoksetynę jak u osób z wolno metabolizującym enzymem CYP2D6 stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej.³⁴

Wpływ atomoksetyny na rozwój młodych osobników

Istotne dane przedkliniczne dotyczą badań przeprowadzonych na młodych szczurach. Były one ukierunkowane na określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy tych zwierząt. W wyniku tych badań zaobserwowano kilka istotnych efektów:

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (widoczne przy wszystkich badanych dawkach)⁵
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)⁶
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę)⁷

Mimo tych obserwacji, nie odnotowano jednak żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest jeszcze w pełni poznane i wymaga dalszych badań.⁸

Badania teratogenności atomoksetyny

Ważnym elementem badań przedklinicznych były również testy teratogenności przeprowadzone na królikach. Ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy. Wyniki tych badań ujawniły, że po zastosowaniu najwyższej dawki (100 mg/kg mc./dobę), w jednym z trzech badań zaobserwowano:

• Zmniejszenie liczby żywych płodów⁹
• Wzrost wczesnej resorpcji¹⁰
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej¹¹
• Brak tętnicy podobojczykowej¹²

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u matki. Co istotne, występowanie tych działań mieściło się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.¹³

Analiza ekspozycji płodów na atomoksetynę w badaniach na królikach

Przeprowadzono szczegółowe analizy farmakologiczne określające ekspozycję płodów na atomoksetynę w badaniach teratogenności. Ekspozycja (AUC) na niezwiązaną atomoksetynę u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg mc. na dobę, była:

• Około 3,3 razy większa u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6¹⁴
• Około 0,4 razy większa u osobników z wolno metabolizującym CYP2D6¹⁵

Te wartości odnoszą się do porównania z ekspozycją u ludzi, u których stosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę. Istotne jest również podkreślenie, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne i ich znaczenie dla człowieka nie jest w pełni poznane.¹⁶

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Analizując całościowo dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny, należy podkreślić, że standardowe badania toksykologiczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zaobserwowane zmiany w badaniach na młodych szczurach oraz w badaniach teratogenności na królikach występowały przy dawkach znacznie przekraczających stosowane terapeutycznie u ludzi, a niektóre z tych efektów mogły być związane z toksycznością u samic matki.¹⁷

Istotnym ograniczeniem interpretacji wyników przedklinicznych jest różnica w metabolizmie atomoksetyny między gatunkami oraz różnice w metabolizmie u ludzi związane z polimorfizmem genu kodującego enzym CYP2D6. Dlatego ekstrapolacja tych wyników na populację ludzką wymaga ostrożności i uwzględnienia tych różnic metabolicznych.¹⁸