Właściwości farmakokinetyczne
Atomoksetyna

Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny

Atomoksetyna jest substancją stosowaną w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Profil farmakokinetyczny atomoksetyny charakteryzuje się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są istotne dla prawidłowego dawkowania i bezpiecznego stosowania leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji na podstawie danych pochodzących z charakterystyk produktów leczniczych zawierających atomoksetynę.¹²

Wchłanianie

Atomoksetyna wykazuje szybkie i niemal całkowite wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane po około 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Istotną cechą atomoksetyny jest jej bezwzględna dostępność biologiczna, która po podaniu doustnym wynosi od 63% do 94%. Wartość ta wykazuje zmienność osobniczą, co jest związane z umiarkowanym metabolizmem pierwszego przejścia.³⁴

Z praktycznego punktu widzenia atomoksetyna może być podawana niezależnie od posiłków, co stanowi jej istotną zaletę w codziennym stosowaniu przez pacjentów.⁵⁶

Badania farmakokinetyczne wykazały, że różne postacie leku zawierające atomoksetynę (kapsułki i roztwór doustny) są biorównoważne, co umożliwia ich zamienne stosowanie przy zachowaniu takich samych parametrów farmakokinetycznych.⁷⁸

Dystrybucja

Po wchłonięciu atomoksetyna jest dystrybuowana w całym organizmie. Charakterystyczną cechą tej substancji jest jej znaczne (98%) wiązanie z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą.⁹¹⁰

Wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz może mieć znaczenie w przypadku interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza.¹¹

Metabolizm

Główny szlak metaboliczny

Atomoksetyna podlega biotransformacji głównie za pośrednictwem szlaku enzymatycznego cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). W populacji występują osoby z różną aktywnością tego szlaku enzymatycznego, co ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki atomoksetyny.¹²¹³

Wolni i intensywni metabolizerzy

W populacji można wyróżnić osoby z różną aktywnością enzymu CYP2D6:

• Osoby wolno metabolizujące – stanowią około 7% populacji rasy kaukaskiej, charakteryzują się zmniejszoną aktywnością szlaku enzymatycznego CYP2D6¹⁴
• Osoby intensywnie metabolizujące – charakteryzują się prawidłową aktywnością szlaku enzymatycznego CYP2D6¹⁵

¹⁶

Różnice między osobami wolno i intensywnie metabolizującymi przekładają się na znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych atomoksetyny:

• U osób wolno metabolizujących pole pod krzywą AUC atomoksetyny jest około 10 razy większe niż u osób intensywnie metabolizujących¹⁷
• Stężenie maksymalne w stanie równowagi (C_{ss, max}) jest około 5 razy większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi¹⁸

¹⁹

Metabolity atomoksetyny

Głównym metabolitem oksydacyjnym atomoksetyny jest 4-hydroksyatomoksetyna, która ulega szybkiej glukuronizacji. Ten metabolit wykazuje taką samą aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty, jednak występuje w osoczu w znacznie mniejszych stężeniach.²⁰²¹

Warto zauważyć, że 4-hydroksyatomoksetyna, mimo że głównie powstaje w wyniku aktywności enzymów CYP2D6, może być również tworzona przy udziale innych enzymów cytochromu P450 u osób z nieaktywnym CYP2D6, jednak proces ten zachodzi wolniej.²²²³

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Ważną właściwością atomoksetyny jest brak istotnego klinicznie wpływu na aktywność enzymów cytochromu P450. W dawkach terapeutycznych atomoksetyna:

• Nie działa hamująco ani pobudzająco na CYP2D6²⁴
• Nie powoduje istotnego klinicznie hamowania ani indukcji innych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9²⁵

²⁶

Ta właściwość atomoksetyny ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450.²⁷

Eliminacja

Okres półtrwania

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atomoksetyny po podaniu doustnym wykazuje istotne różnice w zależności od genotypu CYP2D6 pacjenta i wynosi:

• 3,6 godziny u osób intensywnie metabolizujących²⁸
• 21 godzin u osób wolno metabolizujących²⁹

³⁰

Drogi wydalania

Atomoksetyna jest wydalana głównie w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny, przede wszystkim z moczem.³¹³²³³

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka atomoksetyny wykazuje liniowość w badanym zakresie dawek, zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących. Oznacza to, że zmiana dawki powoduje proporcjonalną zmianę stężenia leku w organizmie.³⁴³⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci i młodzieży jest podobna jak u dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie została zbadana.³⁶³⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę atomoksetyny, powodując:

• Zmniejszenie klirensu atomoksetyny³⁸
• Zwiększenie ekspozycji na atomoksetynę:
  • Dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby³⁹
  • Czterokrotne zwiększenie AUC w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby⁴⁰
• Wydłużenie okresu półtrwania leku macierzystego⁴¹

Ze względu na powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) konieczne jest dostosowanie dawki początkowej i dawki docelowej leku.⁴²⁴³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych atomoksetyny w porównaniu z osobami zdrowymi:

• Zwiększenie średniego stężenia atomoksetyny w osoczu⁴⁴
• Zwiększenie wartości C_max (różnica 7%)⁴⁵
• Zwiększenie AUC_0-∞ (różnica około 65%)⁴⁶

Warto zauważyć, że różnice między pacjentami ze schyłkową niewydolnością nerek a osobami zdrowymi ulegają zmniejszeniu po skorygowaniu wartości pod względem masy ciała.⁴⁷⁴⁸

Mimo obserwowanych różnic, farmakokinetyka atomoksetyny i jej metabolitów u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wskazuje, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w tej grupie pacjentów.⁴⁹⁵⁰