Właściwości farmakodynamiczne
Atomoksetyna

Mechanizm działania atomoksetyny

Atomoksetyna to substancja należąca do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, ośrodkowo działające sympatykomimetyki (kod ATC: N06BA09). Jest stosowana głównie w terapii zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).^{1 2 3 4 5}

Podstawowy mechanizm działania

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny, przy czym nie wpływa bezpośrednio na transportery serotoniny czy dopaminy. Charakteryzuje się minimalnym powinowactwem do innych receptorów noradrenergicznych oraz do pozostałych transporterów lub receptorów neuroprzekaźników.^{6 7 8 9 10}

Metabolity i ich właściwości

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – działająca podobnie jak związek macierzysty jako inhibitor transportera noradrenaliny, ale wykazująca dodatkowo pewną aktywność hamującą wobec transportera serotoniny. Jednak wpływ na transporter serotoniny jest prawdopodobnie minimalny, ponieważ 4-hydroksyatomoksetyna jest dalej metabolizowana, a jej stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż atomoksetyny (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i zaledwie 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6).
• N-desmetyloatomoksetyna (lub N-demetyloatomoksetyna) – charakteryzująca się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi dynamicznej występuje w osoczu w stężeniach niższych niż związek macierzysty u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6.

^{11 12 13 14 15}

Właściwości stymulujące i potencjał uzależniający

Istotną cechą, która odróżnia atomoksetynę od innych substancji stosowanych w terapii ADHD, jest fakt, że nie jest ona środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające potencjał nadużywania leku u dorosłych. Wyniki pokazały, że atomoksetyna nie była związana z wzorcem odpowiedzi sugerującym właściwości stymulujące lub euforyzujące, co potwierdza jej niski potencjał uzależniający.^{16 17 18 19 20}

Skuteczność kliniczna atomoksetyny

Skuteczność w populacji dziecięcej i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących ponad 5000 pacjentów. Przeprowadzono sześć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni, które wykazały statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.^{21 22 23 24}

Skuteczność w leczeniu długoterminowym

Skuteczność atomoksetyny w terapii podtrzymującej została udowodniona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie to składało się z około 3-miesięcznego leczenia otwartego, po którym następowało 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Zaobserwowano, że nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów w grupie otrzymującej atomoksetynę, w porównaniu do 31,4% w grupie placebo. Po rocznej terapii atomoksetyną, u pacjentów, którzy przez kolejne 6 miesięcy kontynuowali przyjmowanie substancji czynnej, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerwali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%).^{25 26 27 28}

U dzieci i młodzieży zaleca się przeprowadzanie okresowej oceny korzyści wynikających z leczenia podczas długotrwałej terapii.^{29 30 31 32}

Schematy dawkowania

Atomoksetyna wykazuje skuteczność zarówno w przypadku stosowania pojedynczej dawki dobowej, jak i dawki podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Udowodniono, że atomoksetyna podawana raz na dobę powoduje istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, co potwierdzają obserwacje nauczycieli i rodziców.^{33 34 35 36}

Porównanie z innymi substancjami aktywnymi

Przeprowadzono randomizowane badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, trwające 6 tygodni, z udziałem dzieci i młodzieży, porównujące skuteczność atomoksetyny i metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu. Badanie to miało na celu ocenę, czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna (non-inferiority) od metylofenidatu. Wyniki wskazały na wyższy odsetek odpowiedzi dla leku porównawczego niż atomoksetyny. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź terapeutyczną wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie atomoksetyny
• 56,4% w grupie metylofenidatu

Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo, ale również stwierdzono statystycznie istotną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących, co mogło wpłynąć na wyniki porównania.^{37 38 39 40}

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Badania kliniczne atomoksetyny przeprowadzono również z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminowa skuteczność atomoksetyny w leczeniu dorosłych pacjentów została potwierdzona w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni.^{41 42 43 44 45}

Wyniki badań krótkoterminowych

We wszystkich tych badaniach oceniano przedmiotowe i podmiotowe objawy ADHD, porównując średnią zmianę stwierdzoną u pacjentów leczonych atomoksetyną i u pacjentów przyjmujących placebo od punktu wyjściowego do punktu końcowego. W każdym z tych sześciu badań wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.^{46 47 48 49 50}

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie następujących parametrów:

• Wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S, Clinical Global Impression of Severity) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych
• Funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany

^{51 52 53 54 55}

Skuteczność długoterminowa u dorosłych

Skuteczność długoterminową atomoksetyny potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, ale nie wykazano jej w trzecim badaniu.^{56 57 58 59 60}

Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu oceniającym utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej na atomoksetynę. Po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria znaczącej klinicznie odpowiedzi (zdefiniowanej jako poprawa wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) randomizowano do grup przyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Na zakończenie tego 6-miesięcznego okresu większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) niż pacjentów przyjmujących placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymywania się znaczącej klinicznie odpowiedzi (p=0,001).^{61 62 63 64}

Utrzymywanie się pozytywnych efektów leczenia atomoksetyną potwierdzono także poprzez ocenę zmiany wyników w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL, Adult ADHD Quality of Life). Wykazano statystycznie istotnie mniejszą średnią zmianę wyniku po 3 miesiącach (p=0,003) i po 6 miesiącach (p=0,002) u pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z grupą placebo, co wskazuje na dłuższe utrzymywanie się prawidłowego funkcjonowania.^{65 66 67 68}

Skuteczność w populacjach ze współistniejącymi schorzeniami

W dwóch badaniach krótkoterminowych oceniano skuteczność atomoksetyny u pacjentów z ADHD i współistniejącymi schorzeniami:

• Pacjenci z nadużywaniem alkoholu – nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu
• Pacjenci ze społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – atomoksetyna skutecznie łagodziła objawy ADHD i nie powodowała nasilenia współistniejącego lęku

^{69 70 71 72}

Wpływ na odstęp QT/QTc

Przeprowadzono dokładną analizę wpływu atomoksetyny na odstęp QT/QTc u zdrowych dorosłych osób z wolno metabolizującym CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Zaobserwowano jednak niewielkie wydłużenie odstępu QTc po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny w organizmie.^{73 74 75 76}

Dane o skuteczności klinicznej w badaniach

Skuteczność atomoksetyny została szczegółowo oceniona w licznych badaniach klinicznych, a wyniki przedstawiono w postaci zestawienia średnich zmian parametrów określających skuteczność. Poniżej przedstawiono tabelarycznie najważniejsze dane z badań kontrolowanych placebo.

^{77 78 79 80}

Wyjaśnienie skrótów:

• AAQoL (Adult ADHD Quality of Life Total Score) – całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD
• AISRS (Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score) – całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza
• ATX – atomoksetyna
• CAARS-Inv:SV (Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score) – skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej
• CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) – skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby
• LOCF (last observation carried forward) – metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji
• PBO – placebo

W analizach znaczącej klinicznie odpowiedzi, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji a priori i post hoc we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie wyższe u pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.^{81 82 83 84}

Poniższa tabela przedstawia liczbę (n) i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi w zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo:

^{85 86 87 88}