Właściwości farmakodynamiczne
Ambrisentan

Mechanizm działania ambrisentanu

Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), należącym do klasy pochodnych kwasu propionowego. Substancja ta odgrywa kluczową rolę w terapii nadciśnienia płucnego (PAH), wpływając na szlak sygnałowy endoteliny, która odgrywa istotną rolę w patofizjologii tej choroby.¹

Ambrisentan charakteryzuje się wysoką selektywnością względem receptora ETA, z wartością Ki wynoszącą 0,016 mM. Co szczególnie istotne, wykazuje około 4000-krotnie większą selektywność wobec receptora ETA niż receptora ETB. Ta wysoka selektywność ma kluczowe znaczenie dla profilu farmakodynamicznego leku.²

Mechanizm działania ambrisentanu polega na blokowaniu podtypu receptorów ETA, które występują głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych oraz miocytach mięśnia sercowego. Poprzez blokadę tych receptorów, ambrisentan zapobiega aktywacji drugiego układu przekaźników, która normalnie zachodzi pod wpływem endoteliny. W konsekwencji nie dochodzi do skurczu naczyń oraz proliferacji komórek mięśni gładkich, co ma korzystny wpływ na hemodynamikę krążenia płucnego.³

Selektywność ambrisentanu wobec receptorów ETA w porównaniu z receptorami ETB ma istotne znaczenie kliniczne – umożliwia zachowanie zachodzącego za pośrednictwem receptorów ETB wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń, takich jak tlenek azotu i prostacyklina. Ta cecha odróżnia ambrisentan od nieselektywnych antagonistów receptorów endoteliny.⁴

Skuteczność kliniczna ambrisentanu w badaniach klinicznych

Kluczowe badania fazy 3

Skuteczność kliniczna ambrisentanu została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3. Pierwsze badanie objęło 201 pacjentów i porównywało dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo, natomiast drugie badanie z udziałem 192 pacjentów porównywało dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu z placebo.⁵

W obu badaniach ambrisentan był stosowany jako dodatek do dotychczasowego leczenia wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (antagonistów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy).⁶

Do badań włączano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Z badań wykluczono pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjentów stosujących inne leczenie PAH (np. prostanoidy).⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej, oceniana na podstawie zmiany odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w porównaniu z wynikiem wyjściowym. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu prowadziło do istotnej poprawy 6MWD.⁸

W pierwszym badaniu poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008), natomiast w grupie 10 mg – 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001). W drugim badaniu, poprawa 6MWD względem placebo w grupie 5 mg wyniosła 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p<0,001).<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszym i drugim badaniu odpowiednie poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W pierwszym badaniu poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p9

Przeprowadzona analiza łączna (pre-specified) badań fazy III wykazała, że w porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy. W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p10

Dodatkowe efekty kliniczne

W drugim badaniu klinicznym wykazano, że leczenie ambrisentanem (analiza dla wszystkich dawek) było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% do 92%). Kryteria oceny obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne kryteria przerwania terapii.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p11

Analiza wpływu wszystkich stosowanych dawek wykazała statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Ponadto, stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności według Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs. placebo; 95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).¹²

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo ambrisentanu

Badania długoterminowe

Pacjenci uczestniczący w badaniach pierwszym i drugim zostali włączeni do długoterminowego badania prowadzonego metodą próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja na lek wynosiła około 145 ± 80 tygodni, a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan, w tym wpływ na wyniki testów czynnościowych wątroby.¹³

Informacje dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w tym badaniu były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla grupy otrzymującej ambrisentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%.¹⁴

Bezpieczeństwo wątrobowe

W ramach badania bezpieczeństwa oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na zwiększenie aktywności aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA (antagonistów receptora endoteliny) z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów. W okresie leczenia ambrisentanem trwającym średnio 53 tygodnie, u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie wystąpiła potwierdzona aktywność AlAT w surowicy >3 x GGN (górna granica normy), która wymagałaby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.^{3 x GGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>15}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (włączając otwarte badania długoterminowe) wynosiła 17 z 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym, prowadzonym metodą próby otwartej badaniu, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.”>16}

Wpływ ambrisentanu na parametry hemodynamiczne

W badaniu fazy 2 u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano istotną poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem wiązało się ze zwiększeniem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej.¹⁷

Podczas terapii ambrisentanem obserwowano także zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych, wynosiło odpowiednio 3 mmHg i 4,2 mmHg. W długoterminowym badaniu średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.¹⁸

Skuteczność terapii skojarzonej z ambrisentanem

Ambrisentan w połączeniu z sildenafilem

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie obu leków było dobrze tolerowane. Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie ambrisentan i sildenafil w badaniu przedłużonym oraz badaniu oceniającym testy czynnościowe wątroby, wynosiła odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (47%). U pacjentów tych nie występowały żadne dodatkowe problemy dotyczące bezpieczeństwa.¹⁹

Ambrisentan w połączeniu z tadalafilem

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej ambrisentanu z tadalafilem została oceniona w wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3 fazy z aktywnym komparatorem, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i o przebiegu zależnym od zdarzeń. Badanie przeprowadzono u 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH, z randomizacją w proporcji 2:1:1 do grup: terapii skojarzonej, monoterapii ambrisentanem oraz monoterapii tadalafilem.²⁰

Z badania wykluczono pacjentów ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów, rzadkimi chorobami siatkówki oraz osoby z wyjściową wartością AlAT i AspAT większą niż dwukrotność górnej granicy normy. W momencie rozpoczęcia badania 96% pacjentów stanowiły osoby nie poddane wcześniej jakiejkolwiek terapii właściwej dla PAH, a średni czas od postawienia diagnozy do włączenia pacjenta do badania wynosił 22 dni.²¹

Pacjenci początkowo otrzymywali ambrisentan w dawce 5 mg i tadalafil w dawce 20 mg, a następnie zwiększano dawkę do 40 mg tadalafilu w 4. tygodniu oraz do 10 mg ambrisentanu w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Okres trwania terapii w ramach badania z podwójnie ślepą próbą wynosił ponad 1,5 roku.²²

Pierwszorzędowy punkt końcowy terapii skojarzonej

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia, definiowanego jako: śmierć, hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH, progresja choroby lub niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna.²³

Średni wiek wszystkich pacjentów wynosił 54 lata (SD 15; przedział 18-75 lat). Pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II (31%) i III (69%). PAH najczęściej było uwarunkowane genetycznie lub miało przyczynę idiopatyczną (56%), rzadziej występowało w związku z zaburzeniami tkanki łącznej (37%), w powiązaniu z lekami lub toksynami (3%), ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). Średni wynik początkowego testu 6-minutowego marszu (6MWD) u pacjentów z II i III klasy czynnościowej WHO wynosił 353 metry.²⁴

Wyniki terapii skojarzonej

Leczenie w terapii skojarzonej ambrisentanem z tadalafilem skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002) wystąpienia złożonego punktu końcowego, związanego z niepowodzeniem klinicznym przed końcową wizytą oceniającą, w porównaniu do połączonej grupy poddanej monoterapii. Efekt terapeutyczny, spowodowany 63-procentową redukcją liczby hospitalizacji po stosowaniu terapii skojarzonej, został osiągnięty wcześnie i utrzymany przez cały okres obserwacji.²⁵

Skuteczność terapii skojarzonej w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna w porównaniu z poszczególnymi grupami poddanymi monoterapii oraz między poszczególnymi podgrupami różniącymi się wiekiem, pochodzeniem etnicznym, regionem geograficznym oraz etiologią choroby (IPAH/hPAH i PAH-CTD). Efekt był istotny zarówno dla pacjentów z II jak i III klasy czynnościowej WHO.²⁶

²⁷

Drugorzędowe punkty końcowe

W badaniu porównującym terapię skojarzoną ambrisentanu z tadalafilem z monoterapiami oceniano również drugorzędowe punkty końcowe:

²⁸

Stosowanie ambrisentanu w populacjach szczególnych

Idiopatyczne zwłóknienie płuc

Badanie przeprowadzone u 492 pacjentów (ambrisentan n=329, placebo n=163) z idiopatycznym zwłóknieniem płuc, z których 11% miało również PAH (grupa 3 według klasyfikacji WHO), zostało przerwane na wczesnym etapie. Powodem było osiągnięcie niemożliwego do spełnienia pierwotnego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (badanie ARTEMIS-IPF).²⁹

W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono dziewięćdziesiąt przypadków (27%) postępującego przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (z włączeniem hospitalizacji ze względu na problemy z oddychaniem) lub śmierci, w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. W związku z tym ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc z lub bez PAH.³⁰

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ambrisentanu stosowanego raz na dobę przez 24 tygodnie oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 41 pacjentów pediatrycznych chorych na PAH, którzy byli w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia (mediana: 13 lat). Etiologia PAH była zróżnicowana: idiopatyczna (n=26; 63%), przetrwałe wrodzone PAH pomimo korekcji chirurgicznej (n=11; 27%), PAH wtórne do choroby tkanki łącznej (n=1; 2%) lub występujące rodzinnie (n=3; 7,3%).³¹

Spośród 11 pacjentów z wrodzoną wadą serca, 9 miało ubytek przegrody międzykomorowej, 2 miało ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, a 1 przetrwały przewód tętniczy. W momencie włączenia do badania pacjenci przyjmowali produkty lecznicze stosowane w leczeniu PAH, najczęściej PDE5i w monoterapii (n=18; 44%), PDE5i w skojarzeniu z prostanoidami (n=8; 20%) lub prostanoidy w monoterapii (n=1; 2%), i kontynuowali to leczenie podczas badania.³²

Pacjentów podzielono na dwie grupy pod względem otrzymywanej dawki ambrisentanu: grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan w dawce 2,5 mg lub 5 mg (mała dawka, n=21) oraz grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan w dawce 2,5 mg lub 5 mg, zwiększanej stopniowo do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg w zależności od masy ciała (duża dawka, n=20). Po 2 tygodniach, u 20 pacjentów z obu grup dawkowania zwiększono dawkę na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia; 37 pacjentów ukończyło badanie, a 4 pacjentów wycofało się.³³

Nie zaobserwowano wyraźnego trendu, aby dawka ambrisentanu miała wpływ na główny wynik w zakresie skuteczności dotyczący wydolności wysiłkowej (6MWD). Średnia zmiana 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu u pacjentów w grupie otrzymującej małą i dużą dawkę przy pomiarze wykonanym na początku badania i w 24. tygodniu wyniosła odpowiednio +55,14 m (95% CI: 4,32 do 105,95) u 18 pacjentów i +26,25 m (95% CI: -4,59 do 57,09) u 18 pacjentów. Średnia zmiana 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla wszystkich 36 pacjentów (łącznie dla obu dawek) wyniosła +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Wyniki te były zgodne z danymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów.³⁴

W 24. tygodniu u 95% i 100% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio małą i dużą dawkę stan był stabilny (klasa czynnościowa niezmieniona lub lepsza). Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana–Meiera bez zdarzeń dotyczących pogorszenia PAH (zgon [z dowolnej przyczyny], przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH lub pogorszenie stanu zdrowia związane z PAH) w 24. tygodniu wyniosła odpowiednio 86% i 85% w przypadku grupy otrzymującej odpowiednio małą i dużą dawkę.³⁵

Hemodynamikę zmierzono u 5 pacjentów (z grupy otrzymującej małą dawkę). Średnie zwiększenie wskaźnika sercowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło +0,94 l/min/m², średnie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wyniosło -2,2 mmHg, a średnie zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR) wyniosło -277 dyn s/cm⁵ (-3,46 mmHg/l/min).³⁶

U pacjentów pediatrycznych chorych na PAH, którzy otrzymywali ambrisentan przez 24 tygodnie, obniżenie średniej geometrycznej NT-pro-BNP w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 31% w grupie otrzymującej małą dawkę (2,5 i 5 mg) i 28% w grupie otrzymującej dużą dawkę (5; 7,5 i 10 mg).³⁷

Badanie długoterminowe w populacji pediatrycznej

Dane długoterminowe uzyskano dla 38 z 41 pacjentów leczonych ambrisentanem w ramach 24-tygodniowego randomizowanego badania klinicznego. Średni czas ekspozycji na leczenie ambrisentanem wynosił 3,4 ± 1,8 lat (do 6,4 lat), przy czym 63% pacjentów leczono przez co najmniej 3 lata, a 42% przez co najmniej 4 lata.³⁸

W ramach przedłużonej, otwartej fazy badania pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leczenie stosowane w PAH. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH (68%). Ogółem 46% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej według WHO.³⁹

Szacowana ocena przeżycia Kaplana–Meiera wyniosła odpowiednio 94,42% i 90,64% po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 77,09% i 73,24% pacjentów nie doszło do zaostrzenia PAH, przy czym zaostrzenie definiowano jako zgon (z dowolnej przyczyny), kwalifikację do przeszczepienia płuc lub septostomii przedsionkowej bądź zaostrzenie PAH prowadzące do hospitalizacji, zmiany dawki ambrisentanu, dodania lub zmiany dawki dotychczas stosowanego produktu leczniczego w leczeniu PAH, wzrostu klasy czynnościowej WHO, pogorszenia wyniku 6MWD lub wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych prawokomorowej niewydolności serca.⁴⁰