Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ambrisentan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ambrisentanu

Ambrisentan, jako substancja aktywna stosowana w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące oceny tej substancji w badaniach na zwierzętach oraz w warunkach laboratoryjnych.

Wpływ na układ krążenia

Duża, pojedyncza dawka ambrisentanu może obniżać ciśnienie tętnicze, powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Efekt ten jest typowy dla całej klasy antagonistów receptora endoteliny (ERA).¹

Ocena hepatotoksyczności

Ambrisentan nie wykazuje działania inhibicyjnego wobec transportu kwasów żółciowych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano, by substancja ta powodowała jawną hepatotoksyczność.²

Działanie na układ oddechowy

W badaniach na gryzoniach po długotrwałym podawaniu ambrisentanu w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej. U psów reakcje zapalne były niewielkie i występowały tylko po długotrwałym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu, przy ekspozycji przekraczającej 20-krotnie ekspozycję u ludzi.³

U szczurów zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej podczas ekspozycji na ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekroczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Zjawiska tego nie zaobserwowano podczas badań prowadzonych na myszach i psach. Na podstawie doświadczeń z innymi substancjami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów był najprawdopodobniej związany ze zmianami zapalnymi w tym obszarze.⁴

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ambrisentan w dużych stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro. Jednakże nie obserwowano działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.⁵

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach na szczurach i myszach, którym podawano ambrisentan doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Zaobserwowano jedynie niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka (łagodnych guzów) u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u tych samców szczurów (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po zastosowaniu dawki klinicznej 10 mg/dobę.⁶

Wpływ na płodność i reprodukcję

W badaniach toksyczności i płodności przeprowadzonych na samcach szczurów i myszy zaobserwowano następujące zmiany po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych ambrisentanu:

• Zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem wydzielania nasienia, bez marginesu bezpieczeństwa
• Niepełne ustępowanie zmian w kanalikach nasiennych w okresie po odstawieniu leczenia

⁷

Nie stwierdzono zmian w jądrach w badaniach prowadzonych na psach trwających do 39 tygodni, przy zastosowaniu dawek 35 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC).⁸

U samców szczurów ambrisentan nie wpływał na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg mc./dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników, jednak efekt ten nie występował po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę (odpowiednik ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych). Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg mc./dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (9

Działanie teratogenne

Ambrisentan wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików. Po zastosowaniu każdej badanej dawki obserwowano nieprawidłowości w rozwoju żuchwy, języka i/lub podniebienia.¹⁰

W badaniach na szczurach obserwowano dodatkowo:

• Zwiększenie częstości występowania wady przegrody międzykomorowej
• Wadę pnia naczyniowego
• Nieprawidłowości tarczycy i grasicy
• Kostnienie trzonu kości klinowej
• Występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej

¹¹

Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania całej klasy antagonistów receptora endoteliny (ERA).¹²

Wpływ na ciążę i laktację

Podawanie ambrisentanu u samic szczurów w okresie późnej ciąży i podczas laktacji prowadziło do następujących skutków:

• Niepożądane zachowania matki
• Zmniejszone przeżycie noworodków
• Upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych)

Efekty te obserwowano przy ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.¹³

Wpływ na populację pediatryczną

W badaniach na młodych szczurach, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz na dobę od 7. do 26., 36. lub 62. dnia po urodzeniu, zaobserwowano zmniejszenie masy mózgu (od -3% do -8%) bez towarzyszących zmian morfologicznych lub neurobehawioralnych. Efekty te występowały po wystąpieniu szmerów oddechowych, bezdechu i niedotlenienia, przy ekspozycji wynoszącej od około 1,8 do 7-krotności ekspozycji u pacjentów pediatrycznych po dawce 10 mg (wiek 9 do 15 lat), w oparciu o AUC.¹⁴

Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie jest w pełni zrozumiałe i wymaga dalszych badań.¹⁵

Kluczowe aspekty bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych