Interakcje
Ambrisentan

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ambrisentan jest substancją aktywną stosowaną w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), dostępną w postaci tabletek powlekanych o dawkach 5 mg i 10 mg. Profil interakcji ambrisentanu jest istotnym aspektem w praktyce klinicznej, gdyż determinuje bezpieczeństwo i skuteczność terapii u pacjentów stosujących leczenie skojarzone.¹

Badania niekliniczne in vitro oraz in vivo wykazały, że ambrisentan nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na enzymy fazy I lub II, uczestniczące w metabolizmie leków. Oznacza to, że prawdopodobieństwo zmiany profilu metabolicznego innych produktów leczniczych pod wpływem ambrisentanu jest niewielkie. Dodatkowo, badania u zdrowych ochotników nie potwierdziły działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4.²

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Istotna klinicznie interakcja występuje przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny A z ambrisentanem. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie tych leków w stanie stacjonarnym powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Mechanizm tej interakcji może być związany z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, wpływających na farmakokinetykę ambrisentanu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę.³

Co istotne, ambrisentan nie wpływa na ekspozycję na cyklosporynę A, co oznacza, że dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest konieczne podczas terapii skojarzonej.⁴

Interakcje z antybiotykami

W przypadku stosowania ryfampicyny (inhibitora OATP, silnego induktora CYP3A i 2C19 oraz induktora P-gp i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz [UGTs]) u zdrowych ochotników zaobserwowano przemijające (około dwukrotne) zwiększenie ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Jednakże, do 8. dnia leczenia nie stwierdzono już żadnego istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Podczas rozpoczynania terapii ryfampicyną u pacjentów przyjmujących ambrisentan zaleca się dokładne monitorowanie ich stanu klinicznego.⁵

Interakcje z inhibitorami fosfodiesterazy

Ważnym aspektem terapii PAH jest możliwość łączenia różnych grup leków. Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak syldenafil czy tadalafil (będącymi substratami CYP3A4), nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ambrisentanu ani inhibitora fosfodiesterazy. Jest to istotna informacja z punktu widzenia praktyki klinicznej, gdyż pacjenci z PAH często otrzymują terapię skojarzoną z zastosowaniem różnych klas leków.⁶

Interakcje z innymi lekami stosowanymi w leczeniu PAH

Skuteczność i bezpieczeństwo ambrisentanu stosowanego jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH, takimi jak prostanoidy czy stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z PAH. Na podstawie dostępnych danych dotyczących metabolizmu ambrisentanu, nie przewiduje się interakcji lek-lek ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej lub prostanoidami. Niemniej jednak, ze względu na brak badań dotyczących tych interakcji, podczas równoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności.⁷

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania kliniczne prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że ambrisentan w dawce 10 mg raz na dobę, w stanie stacjonarnym, nie wpływa istotnie na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretyndronu wchodzących w skład złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Na podstawie wyników tych badań można założyć, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na skuteczność estrogenowych lub progestagenowych środków antykoncepcyjnych.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna jest często stosowanym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że ambrisentan nie wpływa na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Podobnie, warfaryna nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) ani wskaźnik INR.⁹

Interakcje z lekami przeciwgrzybiczymi

Badania dotyczące interakcji między ambrisentanem a ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) wykazały, że podawanie ketokonazolu w stanie stacjonarnym nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan. Dane te sugerują, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ambrisentanu podczas równoczesnego stosowania z ketokonazolem.¹⁰

Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków

W badaniach in vitro, przeprowadzonych w istotnych klinicznie stężeniach, ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym:

• Transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp)
• Proteina oporności na nowotwór piersi (BCRP)
• Proteina oporności wielolekowej 2 (MRP2)
• Pompa eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP)
• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3)
• Zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP)

¹¹

Warto podkreślić, że ambrisentan jest substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp. Badania in vitro na hepatocytach szczurzych wykazały, że ambrisentan nie indukuje ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2.¹²

Dodatkowo, ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp. Ta informacja jest szczególnie istotna przy jednoczesnym stosowaniu ambrisentanu i digoksyny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹³

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje ambrisentanu z alkoholem etylowym. Jednakże, biorąc pod uwagę profil metaboliczny ambrisentanu oraz fakt, że substancja ta nie wpływa istotnie na aktywność enzymów metabolizujących leki, nie przewiduje się znaczących interakcji farmakodynamicznych czy farmakokinetycznych między ambrisentanem a alkoholem. Niemniej jednak, spożywanie alkoholu podczas leczenia przeciwnadciśnieniowego, w tym ambrisentanem, może teoretycznie nasilać działanie hipotensyjne leku.

Z uwagi na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności oraz fakt, że zarówno ambrisentan jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby, zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu podczas terapii ambrisentanem. Pacjenci z PAH powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas leczenia ambrisentanem.

Tabela interakcji ambrisentanu z innymi produktami leczniczymi

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji ambrisentanu z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie z udziałem osób dorosłych. Brak jest zatem danych dotyczących profilu interakcji ambrisentanu w populacji pediatrycznej, co powinno skłaniać do zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania tego leku u dzieci i młodzieży, zwłaszcza w przypadku terapii wielolekowej.¹⁴