Właściwości farmakokinetyczne
Ambrisentan

Właściwości farmakokinetyczne ambrisentanu

Ambrisentan, substancja czynna produktu leczniczego Ambrisentan AOP, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne i zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku stosowanego w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH).¹

Wchłanianie

Ambrisentan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) występuje zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu leku, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy po posiłku. W zakresie dawek terapeutycznych, Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po 4 dniach regularnego podawania.²

Badania oceniające wpływ pokarmu na farmakokinetykę ambrisentanu u zdrowych ochotników wykazały, że wysokotłuszczowy posiłek powoduje zmniejszenie Cₘₐₓ o 12%, przy czym AUC pozostaje niezmienione. To zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne klinicznie, dlatego ambrisentan może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Dystrybucja

Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Lek wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa₁.⁴

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest ograniczona, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet, co wskazuje na niskie powinowactwo leku do komórek krwi.⁵

Metabolizm

Ambrisentan podlega dwóm głównym procesom metabolicznym: glukuronidacji i utlenianiu. Glukuronidacja zachodzi przy udziale kilku izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), prowadząc do powstania glukuronidu ambrisentanu (13%). Utlenianie odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, prowadząc do utworzenia 4-hydroksymetyloambrisentanu (21%), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5%).⁶

Warto podkreślić, że metabolit 4-hydroksymetyloambrisentan wykazuje 65-krotnie mniejsze powinowactwo do receptora endoteliny w porównaniu z ambrisentanem. Ze względu na niskie stężenie w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), nie wydaje się, aby odgrywał on istotną rolę w aktywności farmakologicznej leku.⁷

Oddziaływania metaboliczne in vitro

Dane z badań in vitro wskazują, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powoduje, w stopniu mniejszym niż 50%, zahamowanie następujących enzymów: UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) oraz enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). W stężeniach istotnych klinicznie ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP.⁸

Ponadto, ambrisentan nie indukuje ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych. Uwzględniając wszystkie dane, z badań in vitro wynika, że ambrisentan w klinicznie istotnych stężeniach (Cₘₐₓ w surowicy do 3,2 μM) nie powinien mieć wpływu na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymy cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 lub transport za pośrednictwem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP.⁹

Eliminacja

Ambrisentan oraz jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym. Po podaniu doustnym około 22% dawki jest wydalane z moczem, z czego jedynie 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny, co pozwala na stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.¹⁰

Interakcje z innymi lekami

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne interakcje ambrisentanu z innymi lekami stosowanymi w praktyce klinicznej:

Interakcje z warfaryną

Badanie wpływu ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), oceniane na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR u 20 zdrowych ochotników, nie wykazało żadnego istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne warfaryny. Podobnie, równoczesne podawanie warfaryny nie wpływało na farmakokinetykę ambrisentanu.¹¹

Interakcje z inhibitorami PDE-5

W badaniu u 19 zdrowych ochotników oceniano wpływ 7-dniowego podawania sildenafilu (20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7-dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu. Z wyjątkiem 13% zwiększenia Cₘₐₓ sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N-desmetylosildenafilu ani ambrisentanu. Niewielkie zwiększenie Cₘₐₓ sildenafilu nie jest uważane za istotne klinicznie.¹²

Podobnie oceniano interakcje z tadalafilem u 23 zdrowych ochotników. Badano wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu. Ambrisentan nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. Jednocześnie, tadalafil nie wpływał na farmakokinetykę ambrisentanu.¹³

Interakcje z ketokonazolem

U 16 zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki 10 mg ambrisentanu. Ekspozycja na ambrisentan, oceniana na podstawie AUC₍₀₋inf₎ i Cₘₐₓ, zwiększyła się odpowiednio o 35% i 20%. Jednak ta zmiana ekspozycji nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego, dlatego ambrisentan można podawać równocześnie z ketokonazolem.¹⁴

Interakcje z cyklosporyną A

U zdrowych ochotników badano wpływ wielokrotnych dawek cyklosporyny A (100-150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu na farmakokinetykę cyklosporyny A. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości Cₘₐₓ i AUC₍₀₋τ₎ dla ambrisentanu zwiększyły się odpowiednio o 48% i 121%. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę. Z kolei wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycję na cyklosporynę A i dostosowywanie jej dawki nie jest wymagane.¹⁵

Interakcje z ryfampicyną

U zdrowych ochotników badano wpływ natychmiastowego stosowania wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny zaobserwowano przemijające zwiększenie AUC₍₀₋τ₎ ambrisentanu o 121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny, prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Jednakże do 8. dnia nie stwierdzono żadnego istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.¹⁶

Interakcje z digoksyną

Wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Wielokrotne dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie AUC₀₋lₐst i minimalnych stężeń digoksyny w osoczu oraz zwiększenie stężenia maksymalnego Cₘₐₓ digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny.¹⁷

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Zbadano wpływ 12-dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretyndron (1 mg) u zdrowych ochotniczek. Stwierdzono, że wartości Cₘₐₓ i AUC₍₀–∞₎ były nieznacznie zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieznacznie zwiększone dla noretyndronu (odpowiednio o 13% i 14%). Te niewielkie zmiany w ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH stwierdzono, że płeć ani wiek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży. Badania w grupie pacjentów w wieku od 8 do 18 lat wykazały, że farmakokinetyka ambrisentanu po podaniu doustnym była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u osób dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Dane uzyskane z modelu ekspozycji w stanie stacjonarnym (AUCss) dla małych i dużych dawek dla wszystkich 18 przedziałów masy ciała mieściły się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u pacjentów dorosłych, odpowiednio przy małej dawce (5 mg) lub dużej dawce (10 mg).²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Metabolizm i wydalanie ambrisentanu nie są w istotnym stopniu uzależnione od funkcji nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens kreatyniny stanowi zmienną, która ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym. Niemniej jednak, skala zmniejszenia klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20-40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Należy jednakże zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.²¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu obejmują glukuronidację i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, zaburzenie czynności wątroby może zwiększyć ekspozycję (Cₘₐₓ i AUC) na ambrisentan. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Jednak wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany – u pacjenta ze zwiększonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby mniejszy o około 30% w porównaniu z pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl.²²

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez niej). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3-krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN).^{3 x GGN).”>23}