Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolafren-Swift

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny zawartej w preparacie Zolafren-Swift obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny po podaniu doustnym u gryzoni obserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków, obejmujące: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne i ślinotok. Dodatkowo zaobserwowano zahamowanie przyrostu masy ciała zwierząt laboratoryjnych. Średnia dawka śmiertelna (LD50) została określona na poziomie około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów tolerancja na pojedyncze dawki doustne sięgała 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane kliniczne objawy obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast dawki wyższe skutkowały zaburzeniami świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – zjawisko, na które z czasem rozwijała się tolerancja
• Objawy działania przeciwcholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania dużych dawek olanzapiny obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt. U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁴

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obejmował on zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁵

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano pewne działania niepożądane w zakresie reprodukcji:

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁷

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom potencjału mutagennego i klastogennego w pełnym zakresie standardowych testów. Obejmowały one testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań wykazały brak działania mutagennego lub klastogennego olanzapiny.⁸

Działanie rakotwórcze

Potencjał karcynogenny olanzapiny oceniano w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całościowy obraz badań przedklinicznych olanzapiny wskazuje na profil bezpieczeństwa odpowiadający silnemu lekowi neuroleptycznemu z działaniami farmakologicznymi charakterystycznymi dla tej grupy substancji. Wskazuje to na konieczność monitorowania pacjentów leczonych produktem Zolafren-Swift w kierunku potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w zakresie funkcji hematologicznych oraz zmian metabolicznych.¹⁰