Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna leku Zolafren-Swift, jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Charakteryzuje się kompleksowym działaniem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, co wynika z jej oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Profil wiązania receptorowego

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:²

• Receptorów serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorów cholinergicznych muskarynowych: M1-M5
• Receptorów adrenergicznych: α1
• Receptorów histaminowych: H1

Badania behawioralne i elektrofizjologiczne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro. W testach laboratoryjnych wykazano, że olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, a także większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelach badawczych in vivo.³

Istotnym aspektem mechanizmu działania olanzapiny jest jej selektywny wpływ na neurony dopaminergiczne. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych. Ta selektywność działania przyczynia się do korzystnego profilu klinicznego leku.⁴

W testach behawioralnych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, która wskazuje na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co interesujące, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach anksjolitycznych, co sugeruje jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁵

Badania obrazowe receptorów

Badania obrazowe przeprowadzone u ludzi dostarczyły dodatkowych dowodów na mechanizm działania olanzapiny. W badaniu z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 10 mg olanzapiny, stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.⁶

Ponadto, badania z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną występuje mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu niż u pacjentów odpowiadających na risperidon oraz inne leki przeciwpsychotyczne. Stopień wysycenia receptorów D2 był natomiast porównywalny do tego, jaki obserwowano u pacjentów leczonych skutecznie klozapiną.⁷

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁸

Co istotne, w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie znaczącą poprawę nastroju (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazała również skuteczność w leczeniu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia, olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów manii.¹⁰ Ponadto, olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność w zakresie odsetka pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹¹

Interesujące wyniki uzyskano również w terapii skojarzonej. W badaniu u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹²

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono szereg badań długoterminowych oceniających skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.¹³
2. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁴
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁶

Należy zaznaczyć, że w trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny również była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁷

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u tej grupy wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁸