Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna leku Zolafren, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Wykazuje ona złożone działanie farmakodynamiczne, obejmujące efekt przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii zaburzeń psychotycznych oraz choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Profil receptorowy i powinowactwo do receptorów

Mechanizm działania olanzapiny opiera się na jej powinowactwie do licznych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina wiąże się z wieloma typami receptorów z wysokim powinowactwem (Ki <100 nM), w tym z receptorami:²

• Serotoninowymi: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowymi: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznymi muskarynowymi: M1-M5
• Adrenergicznymi: α1
• Histaminowymi: H1

Ten szeroki profil receptorowy tłumaczy zarówno działanie terapeutyczne leku, jak i jego potencjalne działania niepożądane. Szczególnie istotny jest fakt, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do dopaminowych D2, co może odpowiadać za jej korzystny profil kliniczny z mniejszym ryzykiem wystąpienia objawów pozapiramidowych w porównaniu do klasycznych neuroleptyków.³

Badania przedkliniczne i elektrofizjologiczne

Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych dostarczyły cennych informacji na temat selektywności działania olanzapiny. Wykazano, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), przy niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za czynności motoryczne. Ta selektywność działania ma kluczowe znaczenie kliniczne, gdyż pozwala na uzyskanie efektu przeciwpsychotycznego przy mniejszym ryzyku wystąpienia zaburzeń motorycznych.⁴

W modelach zwierzęcych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co interesujące, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁵

Badania obrazowe mechanizmu działania

Mechanizm działania olanzapiny został potwierdzony w badaniach z wykorzystaniem zaawansowanych technik neuroobrazowania. U zdrowych ochotników, którym podano doustnie pojedynczą dawkę 10 mg olanzapiny, badanie metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) wykazało większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.⁶

Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazało, że u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną występowało mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu do pacjentów leczonych risperidonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną – atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o uznanej skuteczności i niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny w badaniach klinicznych

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została dobrze udokumentowana w szeregu badań klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych (takich jak urojenia, halucynacje), jak i negatywnych (takich jak spłycenie afektu, wycofanie społeczne).⁸

Poza wpływem na objawy psychotyczne, olanzapina wykazuje również działanie przeciwdepresyjne u pacjentów ze schizofrenią z towarzyszącymi objawami depresyjnymi. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne (średnia wartość początkowa 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg), olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad haloperydolem w poprawie nastroju. Zmiana nastroju wynosiła -6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu z -3,1 punktów dla haloperydolu (p=0,001).⁹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Po trzech tygodniach leczenia, olanzapina była bardziej skuteczna niż placebo oraz walproinian sodu w zmniejszaniu objawów manii u pacjentów z rozpoznaniem epizodu maniakalnego lub mieszanego. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Badania wykazały również skuteczność olanzapiny w terapii skojarzonej u pacjentów z epizodem maniakalnym. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹¹

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Istotną zaletą olanzapiny jest jej skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, co stanowiło główny punkt końcowy badania. Ponadto olanzapina wykazywała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²

W innym 12-miesięcznym badaniu, również dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym – nawrocie choroby afektywnej dwubiegunowej. Częstość nawrotów wynosiła 30,0% dla olanzapiny i 38,3% dla litu (p=0,055), co wskazuje na porównywalną skuteczność obu leków w prewencji nawrotów.¹³

Natomiast w 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁵

Należy zwrócić uwagę, że podczas stosowania olanzapiny u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁶

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się korzystnego efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u tej grupy wiekowej pochodzą głównie z danych uzyskanych w otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.¹⁷