Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolafren

Przedkliniczne badania olanzapiny dostarczają kompleksowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej zawartej w leku Zolafren. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, reprodukcję, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych leków przeciwpsychotycznych. U gryzoni po doustnym podaniu leku wystąpiły typowe dla neuroleptyków objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach długoterminowych, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekty hamowania czynności OUN. Przy wysokich dawkach obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Ocena wpływu olanzapiny na parametry hematologiczne wykazała zmiany w obrazie krwi u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem olanzapiny na funkcje reprodukcyjne wykazały, że substancja nie wywiera działania teratogennego. U szczurów obserwowano natomiast sedację, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁹

Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co odpowiada trzykrotności dawki maksymalnej u człowieka). Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).¹⁰

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności.¹¹

Działanie mutagenne

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego olanzapiny wykazała, że substancja nie ma działania mutagennego ani klastogennego. Badania obejmowały pełny zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo.¹²

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.¹³