Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe z symwastatyną mogą być powodowane przez wiele mechanizmów. Przede wszystkim produkty lecznicze lub ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) oraz szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co prowadzi do podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy¹.

Przed zastosowaniem jakichkolwiek leków jednocześnie z symwastatyną, należy dokładnie przeanalizować informacje o potencjalnych interakcjach oraz rozważyć dostosowanie dawki i schematu leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta podczas jednoczesnego stosowania fibratów z symwastatyną. Gemfibrozyl dodatkowo zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu krwi poprzez interakcje farmakokinetyczne. Natomiast jednoczesne stosowanie fenofibratu z symwastatyną nie zwiększa ryzyka miopatii ponad łączne ryzyko związane ze stosowaniem każdego z tych leków osobno³.

Należy również zauważyć, że rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)⁴.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Inhibitory CYP3A4: Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, co istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Do silnych inhibitorów CYP3A4 zaliczamy: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycynę, klarytromycynę, telitromycynę, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty zawierające kobicystat⁵.

Dla przykładu, jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas), a telitromycyna – 11-krotne zwiększenie tego narażenia⁶.

Cyklosporyna: Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występuje przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1⁷.

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy⁸.

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1⁹.

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny czy mieszany) nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku jednoczesnego stosowania może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu¹⁰.

Amiodaron: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną. W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron¹¹.

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil – zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4¹².
• Diltiazem – zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną w dawce 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4¹³.
• Amlodypina – U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną występuje zwiększone ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny¹⁴.

Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną¹⁵.

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami tego białka może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii¹⁶.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii¹⁷.

Niacyna (kwas nikotynowy): Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu¹⁸.

Tikagrelor: Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego¹⁹.

Sok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia²⁰.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków²¹.

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny²².

Ryfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny²³.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten enzym²⁴.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych – jednym obejmującym zdrowych ochotników, drugim pacjentów z hipercholesterolemią – symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR²⁵.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany tego parametru. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania jej stosowania²⁶.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Bezpośrednie interakcje między symwastatyną a alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego Zocor 40. Jednakże należy pamiętać o kilku istotnych aspektach:

1. Metabolizm wątrobowy – zarówno symwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm symwastatyny poprzez konkurencję o enzymy wątrobowe, w szczególności cytochrom P450.
2. Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno symwastatyna, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
3. Wpływ na mięśnie – alkohol może nasilać działania niepożądane symwastatyny związane z mięśniami, zwiększając ryzyko miopatii i rabdomiolizy, szczególnie przy regularnym i obfitym spożywaniu alkoholu.
4. Zaburzenia czynności wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co z kolei może zmieniać metabolizm symwastatyny i zwiększać ryzyko toksyczności.

Z ostrożności zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną, a u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi czynnikami ryzyka hepatotoksyczności – całkowite unikanie alkoholu.

Tabela interakcji symwastatyny z innymi produktami leczniczymi