Specjalne ostrzeżenia
Zocor 40

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Zocor 40

Stosowanie symwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności przy stosowaniu tego leku.¹

Miopatia i rabdomioliza – charakterystyka ryzyka

Symwastatyna może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek związaną z mioglobinurią, a w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.²

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką leku. Dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania miopatii wynosi około 0,03%, 0,08% i 0,61% odpowiednio przy dawkach 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu klinicznym z pacjentami po zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg dziennie, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie przyjmującej 20 mg dziennie.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których zaobserwowano wyższe ryzyko miopatii. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości około 0,05%.⁴

Czynniki ryzyka miopatii

Ryzyko wystąpienia miopatii zwiększają następujące czynniki:

• Podeszły wiek (≥65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad dziedzicznych zaburzeń mięśniowych
• Wcześniejsze wystąpienie toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu⁵

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być spowodowane zarówno interakcjami lekowymi (np. z cyklosporyną), jak i występować u pacjentów z określonym genotypem.^C.”>6

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii. Na podstawie badań ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu roku przy dawce 80 mg, natomiast u heterozygotycznych nosicieli (genotyp CT) ryzyko to wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3%.^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%.”>7}

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej

Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinno być wykonywane po wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne przyczyny mogące powodować jej zwiększenie, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.⁸

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub zwiększeniem jej dawki, należy poinformować pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionych bólów mięśniowych, tkliwości lub osłabienia.⁹

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy należy oznaczać aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁰

Postępowanie podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu mięśni, osłabienia lub kurczów mięśni podczas leczenia, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie symwastatyną należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN) bez związku z forsownym wysiłkiem fizycznym.¹¹

Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie leczenia. W przypadku podejrzenia miopatii, lek należy odstawić.¹²

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.¹³

Jeśli objawy mięśniowe ustąpiły i aktywność CK wróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta.¹⁴

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku konieczności podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:

1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z:
   • Silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat)
   • Gemfibrozylem
   • Cyklosporyną
   • Danazolem¹⁶
2. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z:
   • Amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem – przy dawkach symwastatyny większych niż 20 mg
   • Kwasem fusydowym – zaleca się przerwanie leczenia symwastatyną na czas stosowania kwasu fusydowego
   • Fibratami (za wyjątkiem gemfibrozylu) – maksymalna dawka symwastatyny to 10 mg/dobę
   • Lomitapidem u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną – należy unikać dawek symwastatyny większych niż 40 mg/dobę¹⁷
3. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z:
   • Inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) – maksymalna dawka symwastatyny 20 mg/dobę
   • Niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę)
   • Daptomycyną – należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny¹⁸

Miastenia rzekomoporażna i miastenia oczna

Istnieją doniesienia, że statyny mogą indukować de novo lub nasilać wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów stosowanie leku Zocor należy przerwać. Zgłaszano również przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów stosujących symwastatynę obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (>3x GGN). Po odstawieniu leku wartości te zwykle powracały do normy.²⁰

Zaleca się wykonanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy jest to wskazane klinicznie. U pacjentów wymagających stosowania dawki 80 mg, należy wykonać dodatkowe badania: przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.²¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, u których badania należy niezwłocznie powtórzyć, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz nadal wzrasta, zwłaszcza do wartości 3x GGN i utrzymuje się, lek należy odstawić.²²

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.²³

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (zarówno zakończone, jak i niezakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią bądź żółtaczką podczas leczenia, należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie można zidentyfikować innej przyczyny, nie należy wznawiać leczenia.²⁴

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.²⁵

Cukrzyca

Istnieją dowody, że statyny jako grupa leków mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy mogą indukować hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Korzyści ze zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych przewyższają jednak to ryzyko i nie powinno to być powodem przerwania leczenia.²⁶

Pacjenci z grupy ryzyka cukrzycy (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>27}

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w terapii długoterminowej, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statyną należy przerwać.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały ocenione w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych u tych pacjentów był podobny do profilu zaobserwowanego w grupie placebo, ale nie badano dawek większych niż 40 mg w tej populacji.²⁹

W badaniu tym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Należy poinformować dziewczęta w wieku rozrodczym o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.³⁰

Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny przez okres dłuższy niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 roku życia. Nie badano również wpływu długotrwałego leczenia na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u dzieci poniżej 10 lat, dzieci w wieku przedpokwitaniowym oraz dziewcząt przed pierwszą miesiączką.<sup data-drug="Zocor 40" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów w wieku 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.”>31

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Zocor zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²