Właściwości farmakodynamiczne

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Zocor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek o udowodnionej klinicznie skuteczności w redukcji stężenia cholesterolu oraz ograniczaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna po podaniu doustnym występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ta forma jest właściwym inhibitorem enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje wczesny, kluczowy etap biosyntezy cholesterolu – przemianę HMG-CoA w mewalonian. Zahamowanie tej reakcji prowadzi do ograniczenia syntezy endogennego cholesterolu.²

Działanie produktu leczniczego Zocor prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach hipercholesterolemii, jak i przy prawidłowych stężeniach tego parametru. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje:

• obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• indukcję receptorów LDL, co prowadzi do nasilenia katabolizmu LDL-C
• zmniejszenie produkcji cząsteczek LDL-C

Konsekwencją tych działań jest znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, Zocor powoduje umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie dochodzi do korzystnego obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS – duże ryzyko lub istniejąca choroba wieńcowa

W wieloośrodkowym badaniu Heart Protection Study (HPS) oceniono wpływ leczenia produktem Zocor u 20 536 pacjentów w wieku od 40 do 80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stanu hiperlipidemii. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało Zocor w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo przez średnio 5 lat. Wyjściowe stężenia LDL-C u uczestników badania wynosiły: u 33% pacjentów poniżej 116 mg/dl, u 25% pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

Leczenie produktem Zocor w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo przyniosło istotne korzyści kliniczne:

• Zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 1,8% (12,9% w grupie Zocor vs 14,7% w grupie placebo; p = 0,0003)
• Redukcja ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005) przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka o 1,2%
• Zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Redukcja potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Redukcja ryzyka udaru mózgu o 25% (p < 0,0001), w tym ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Szczególną korzyść odnotowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których Zocor zmniejszał o 21% (p = 0,0293) ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg.<sup data-drug="Zocor 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie produktem leczniczym Zocor w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie produktu leczniczego Zocor zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Zocor zmniejszał potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Zocor zmniejszał o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 5

Istotne jest, że korzystne efekty leczenia były porównywalne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, obecności nadciśnienia, a nawet wyjściowego stężenia LDL-C (także u osób ze stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l).⁶

Badanie 4S – pacjenci z chorobą wieńcową

W badaniu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) oceniono wpływ leczenia produktem Zocor na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietą, standardową terapią i Zocor w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2221) lub placebo (n = 2223) przez średnio 5,4 lat.⁷

Terapia produktem Zocor przyniosła znaczące korzyści kliniczne:

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględna redukcja ryzyka o 3,3%)
• Redukcja ryzyka zgonu z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Redukcja ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udary i TIA) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe.⁸

Badanie SEARCH – porównanie różnych dawek symwastatyny

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji wyniosła 6,7 roku. Poważne zdarzenia naczyniowe zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez oraz procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁹

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych pomiędzy grupami leczonymi różnymi dawkami: 25,7% w grupie otrzymującej 20 mg symwastatyny (n = 1553) i 24,5% w grupie 80 mg symwastatyny (n = 1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹⁰

Profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość tego powikłania wynosiła około 0,1% rocznie.¹¹

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C:¹²

W badaniach pacjentów z mieszaną hiperlipidemią otrzymujących symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (mediana):
  • dawka 40 mg – redukcja o 28% (placebo: 2%)
  • dawka 80 mg – redukcja o 33% (placebo: 2%)
• Wzrost stężenia HDL-C (średnia):
  • dawka 40 mg – wzrost o 13% (placebo: 3%)
  • dawka 80 mg – wzrost o 16% (placebo: 3%)

Dzieci i młodzież z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia symwastatyną oceniono również w populacji pediatrycznej w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmującym 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH).¹⁴

Kryteria włączenia do badania obejmowały początkowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica powyżej 189 mg/dl. Schemat dawkowania symwastatyny obejmował stopniowe zwiększanie dawki: 10 mg na dobę przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. Po 24-tygodniowym badaniu głównym, 144 pacjentów kontynuowało leczenie w 24-tygodniowej fazie przedłużonej, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24- tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>15}

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną stwierdzono istotne zmiany parametrów lipidowych w porównaniu z placebo:¹⁶

• Średnie stężenie LDL-C po leczeniu:
  • 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie Zocor 40 mg
  • 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1%)
• Redukcja stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia triglicerydów o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami badania głównego. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono również długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej w wieku dorosłym.¹⁷