Właściwości farmakodynamiczne leku Zinnat

Cefuroksym, substancja czynna leku Zinnat, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, klasyfikowany jako cefalosporyna drugiej generacji (kod ATC: J01DC02). Zinnat dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 125 mg, 250 mg oraz 500 mg cefuroksymu w postaci cefuroksymu aksetylu.¹

Mechanizm działania

Cefuroksym aksetylu podlega hydrolizie przez enzymy esterazy, przekształcając się w aktywną formę antybiotykową – cefuroksym. Mechanizm działania cefuroksymu polega na hamowaniu syntezy bakteryjnych ścian komórkowych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP). To działanie prowadzi do przerwania procesu biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co skutkuje lizą komórki bakteryjnej i jej ostatecznym obumarciem.²

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:

• Hydroliza przez beta-laktamazy, w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz enzymy Amp-C, które mogą ulegać indukcji lub trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych
• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu
• Nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, ograniczająca dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych
• Bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki³

Bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań, będą wykazywały oporność również na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności, bakterie oporne na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub całkowitą oporność na cefuroksym.⁴

Stężenia graniczne cefuroksymu aksetylu

Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, wersja 13, obowiązująca od 01 stycznia 2023 r.).⁵

W = wrażliwe, standardowy sposób dawkowania; I = wrażliwe, zwiększona ekspozycja; O = oporne

¹ Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacterales uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym ESBL i plazmidowe AmpC). Niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy są wrażliwe na cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji na podstawie proponowanych wartości granicznych i powinny być raportowane zgodnie z uzyskanym wynikiem.

² Tylko niepowikłane zakażenia dróg moczowych, E. coli, Klebsiella spp. (z wyjątkiem K. aerogenes), Raoultella spp. i P. mirabilis.

³ O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.

⁴ O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.⁶

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstość nabytej oporności wybranych gatunków bakterii może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu. Rekomendowane jest uzyskiwanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność cefuroksymu aksetylu, należy zasięgnąć porady specjalistów.⁷

Cefuroksym in vitro wykazuje aktywność wobec następujących drobnoustrojów:

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)*
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis

Krętki:

• Borrelia burgdorferi⁸

Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Streptococcus pneumoniae

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus spp. (inne niż P. vulgaris)
• Providencia spp.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium spp.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Fusobacterium spp.
• Bacteroides spp.⁹

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Campylobacter spp.
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Bacteroides fragilis

Inne:

• Chlamydia spp.
• Mycoplasma spp.
• Legionella spp.¹⁰

* Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cefuroksym aksetyl wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko hydrolizowany w błonie śluzowej jelita oraz we krwi, uwalniając do krążenia wolny cefuroksym. Optymalne wchłanianie osiągane jest po podaniu leku wkrótce po posiłku.¹²

Po podaniu cefuroksymu aksetylu w postaci tabletek maksymalne stężenia w surowicy wynoszą:

• 2,1 µg/ml po dawce 125 mg
• 4,1 µg/ml po dawce 250 mg
• 7,0 µg/ml po dawce 500 mg
• 13,6 µg/ml po dawce 1000 mg

Stężenia maksymalne występują po około 2-3 godzinach po podaniu, jeśli lek jest przyjmowany z pokarmem. Wchłanianie cefuroksymu z zawiesiny jest zmniejszone w porównaniu z tabletkami, co skutkuje późniejszym występowaniem mniejszego stężenia maksymalnego w surowicy i zmniejszoną biodostępnością (o 4-17%). Istotne jest, że cefuroksym aksetylu w postaci zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny z postacią tabletkową i nie można stosować bezpośredniego przeliczania dawek.¹³

Farmakokinetyka cefuroksymu wykazuje liniowość w całym zakresie dawkowania doustnego od 125 mg do 1000 mg. Nie obserwowano kumulacji leku po powtarzanych dawkach doustnych od 250 do 500 mg.¹⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza określono na poziomie 33-50%, w zależności od zastosowanej metodologii. Po zastosowaniu pojedynczej dawki cefuroksymu aksetylu 500 mg w postaci tabletek u 12 zdrowych ochotników, pozorna objętość dystrybucji wyniosła 50 l (CV%=28%).¹⁵

Stężenia cefuroksymu przekraczające minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą być osiągnięte w różnych tkankach i płynach ustrojowych, takich jak:

• migdałki
• tkanka zatok przynosowych
• błona śluzowa oskrzeli
• kości
• płyn opłucnowy
• płyn stawowy
• maź stawowa
• płyn otrzewnowy
• żółć
• plwocina
• ciało szkliste

Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg w przypadku występowania stanu zapalnego opon mózgowych.¹⁶

Metabolizm

Cefuroksym nie podlega metabolizmowi.¹⁷

Eliminacja

Okres półtrwania cefuroksymu w surowicy wynosi między 1 a 1,5 godziny. Cefuroksym jest wydalany głównie poprzez procesy przesączania kłębuszkowego oraz wydzielania cewkowego. Klirens nerkowy zawiera się w przedziale 125-148 ml/min/1,73 m².¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Płeć: Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania dawek do 1 g na dobę. Należy jednak pamiętać, że pacjenci w tej grupie wiekowej mogą mieć obniżoną wydolność nerek, co wymaga dostosowania dawki leku do stopnia ich wydolności nerek.²⁰

Dzieci: U starszych niemowląt (powyżej 3 miesięcy) oraz u dzieci farmakokinetyka cefuroksymu jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania cefuroksymu aksetylu u dzieci poniżej 3 miesiąca życia.^{3 miesięcy) oraz u dzieci, farmakokinetyka cefuroksymu jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych, dotyczących stosowania cefuroksymu aksetylu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.”>21}

Zaburzenia czynności nerek: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność cefuroksymu aksetylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zostały jednoznacznie określone. Ze względu na fakt, że cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) zalecane jest zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie. Warto podkreślić, że cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas dializy.<sup data-drug="Zinnat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cefuroksymu aksetylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCl 22

Zaburzenia czynności wątroby: Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki cefuroksymu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ cefuroksym jest eliminowany głównie przez nerki, uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę tego antybiotyku.²³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).^MIC).”>24

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa stosowania, toksycznością powtarzanych dawek, genotoksycznością oraz toksycznością reprodukcyjną i rozwojową, dane niekliniczne nie ujawniają szczególnego ryzyka stosowania cefuroksymu u ludzi. Nie przeprowadzono badań karcinogenności dla cefuroksymu, jednak nie istnieją dowody świadczące o jego potencjale rakotwórczym.²⁵

Warto zauważyć, że różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu efekt ten jest słabszy. Może to mieć znaczenie w interpretacji wyników klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.²⁶