Właściwości farmakodynamiczne
Zarixa 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zarixa

Rywaroksaban, substancja czynna leku Zarixa, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego leku z podziałem na najważniejsze aspekty działania.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II), a dotychczasowe badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne u ludzi wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban ma charakter zależny od dawki. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Podczas oznaczania z wykorzystaniem odczynnika Neoplastin stwierdzono ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartościami PT (współczynnik korelacji r=0,98). Należy zwrócić uwagę, że użycie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Wartości PT należy podawać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych.³

U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, pomiary PT (z odczynnikiem Neoplastin) przeprowadzone od 2 do 4 godzin po przyjęciu rywaroksabanu (w momencie maksymalnego działania leku) dla 5/95 percentyli wykazały wartości między 13 a 25 sekund, podczas gdy wartości wyjściowe przed operacją mieściły się w przedziale od 12 do 15 sekund.⁴

Odwracanie działań farmakodynamicznych

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym możliwości odwracania efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X)
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X)

Wyniki wykazały, że 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (mierzone za pomocą odczynnika Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast 4-czynnikowy PCC powodował silniejszy efekt – skrócenie PT o ok. 3,5 sekundy. Co interesujące, w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁵

Inne parametry koagulologiczne, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, również ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki rywaroksabanu. Należy podkreślić, że w codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadkach wskazań klinicznych, stężenie rywaroksabanu może być mierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po aloplastyce stawów

Program badań klinicznych dla rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania jego skuteczności w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) oraz zator tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. W kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych III fazy programu RECORD uczestniczyło ponad 9 500 pacjentów, w tym 7 050 osób poddanych całkowitej aloplastyce stawu biodrowego i 2 531 osób poddanych całkowitej aloplastyce stawu kolanowego.⁷

W badaniach tych porównywano rywaroksaban (podawany w dawce 10 mg raz na dobę, rozpoczynając co najmniej 6 godzin po zabiegu operacyjnym) z enoksaparyną (stosowaną w dawce 40 mg raz na dobę, rozpoczynając 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym). Wyniki wszystkich trzech badań klinicznych III fazy wykazały, że rywaroksaban znamiennie zmniejszał częstość występowania:

• wszystkich przypadków ŻChZZ (obejmujących jakąkolwiek zidentyfikowaną flebograficznie lub objawową ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon)
• ciężkiej ŻChZZ (definiowanej jako proksymalna ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ)

Powyższe punkty końcowe określono przed rozpoczęciem badań jako pierwszorzędowy oraz główny drugorzędowy punkt końcowy do oceny skuteczności. Dodatkowo, we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania objawowej ŻChZZ (objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była niższa u pacjentów stosujących rywaroksaban w porównaniu z pacjentami otrzymującymi enoksaparynę.⁸

W zakresie głównego punktu końcowego do oceny bezpieczeństwa, czyli ciężkich krwawień, wykazano porównywalną częstość występowania w grupie pacjentów przyjmujących 10 mg rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 40 mg enoksaparyny.⁹

Wyniki badań klinicznych w profilaktyce ŻChZZ

Analiza sumarycznych wyników badań klinicznych III fazy potwierdziła dane otrzymane z pojedynczych badań, wskazując na zmniejszenie częstości występowania wszystkich przypadków ŻChZZ, ciężkiej ŻChZZ oraz objawowej ŻChZZ po zastosowaniu 10 mg rywaroksabanu raz na dobę, w porównaniu do 40 mg enoksaparyny stosowanej raz na dobę.¹⁰

W uzupełnieniu programu III fazy RECORD przeprowadzono porejestracyjne, nieinterwencyjne, otwarte, kohortowe badanie (XAMOS) w grupie 17 413 pacjentów poddawanych dużym operacjom ortopedycznym stawu biodrowego lub kolanowego. Celem badania było porównanie rywaroksabanu z inną farmakologiczną profilaktyką przeciwzakrzepową (leczenie standardowe) w warunkach codziennej praktyki. Objawowa ŻChZZ wystąpiła u 57 (0,6%) pacjentów otrzymujących rywaroksaban (n=8 778) i u 88 (1,0%) pacjentów otrzymujących leczenie standardowe (n=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91). Poważne krwawienie wystąpiło u 35 (0,4%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 29 (0,3%) pacjentów w grupie standardowego leczenia (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Wyniki tego badania nieinterwencyjnego wykazały spójność z wynikami kluczowych badań randomizowanych.¹¹

Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność tego leku w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZP) oraz w profilaktyce ich nawrotów. W ramach tego programu przeprowadzono cztery randomizowane badania kliniczne III fazy z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), w których łącznie przebadano ponad 12 800 pacjentów. Dodatkowo przeprowadzono wstępną analizę zbiorczą dla badań Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.¹²

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT uczestniczyło 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG, których leczono w celu terapii ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Z badania wykluczono pacjentów z objawowym ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG stosowano rywaroksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę, a następnie 20 mg raz na dobę. Schemat porównawczy składał się z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistą witaminy K (VKA), kontynuowano następnie VKA z dawką dostosowaną tak, aby utrzymać wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym 2,0-3,0.¹³

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.¹⁴

W badaniu Einstein DVT wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 w teście równoważności; współczynnik ryzyka: 0,680 [0,443-1,042], p=0,076 w teście nadrzędności). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 (95% CI=0,47-0,95, nominalna wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 5) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p15

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu (dla średniego czasu trwania leczenia wynoszącego 189 dni) oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).¹⁶

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.¹⁷

Badanie Einstein PE

W badaniu Einstein PE uczestniczyło 4 832 pacjentów z ostrym ZP, których leczono w celu terapii ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia, podobnie jak w badaniu Einstein DVT, wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrego ZP, przez trzy tygodnie stosowano rywaroksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę, a następnie 20 mg raz na dobę.¹⁸

W badaniu Einstein PE wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 w teście równoważności; współczynnik ryzyka: 1,123 [0,749-1,684]). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 (95% CI: 0,633-1,139, nominalna wartość p=0,275).¹⁹

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).²⁰

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% [249/2412]) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% [274/2405]). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były również mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% [26/2412]) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% [52/2405]) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).²¹

Analiza zbiorcza badań Einstein DVT i Einstein PE

W przeprowadzonej wstępnej analizie zbiorczej wyników badań Einstein DVT i Einstein PE, która objęła łącznie 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP, potwierdzono równoważność rywaroksabanu w porównaniu do schematu enoksaparyna/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (współczynnik ryzyka: 0,886 [0,661-1,186], p<0,0001). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 (95% CI: 0,614-0,967, nominalna wartość p=0,0244).<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 7). […] * p 22

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension uczestniczyło 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP, których badano pod kątem profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowe 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy ukończyli 6 lub 12-miesięczny okres leczenia z powodu zakrzepicy żył głębokich, w zależności od oceny klinicznej badacza. W tym badaniu rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo.²³

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. W zakresie pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) stwierdzono nieistotnie statystycznie większy wskaźnik częstości występowania w grupie pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.²⁴

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę i 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego podawanego raz na dobę.²⁵

Wyniki badania wykazały, że zarówno rywaroksaban w dawce 20 mg, jak i 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. Współczynniki ryzyka wynosiły 0,34 (95% CI: 0,20-0,59) dla dawki 20 mg i 0,26 (95% CI: 0,14-0,47) dla dawki 10 mg w porównaniu z ASA. Wyniki dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) były zbliżone dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów otrzymujących 100 mg kwasu acetylosalicylowego.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 9) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych produktem rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. […] * p<0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59). ** p26

Badania porejestracyjne

Poza programem badań klinicznych III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5 142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Zaobserwowano następujące wskaźniki zdarzeń niepożądanych w grupie rywaroksabanu:

• dużych krwawień: 0,7%
• nawrotowej ŻChZZ: 1,4%
• śmiertelności całkowitej: 0,5%

Ze względu na różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej m.in. wiek, występowanie nowotworów złośliwych i zaburzenia czynności nerek, zastosowano wcześniej zdefiniowane wskaźniki, aby skorygować te różnice. Po korekcie skorygowany współczynnik ryzyka wynosił 0,77 (95% CI: 0,40-1,50) dla dużego krwawienia, 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) dla nawrotowej ŻChZZ i 0,51 (95% CI: 0,24-1,07) dla śmiertelności całkowitej. Wyniki te są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu w tym wskazaniu.²⁷

W kolejnym porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, przeprowadzonym u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI: 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI: 2,11-2,51) w Niemczech. Krwawienia skutkujące hospitalizacją występowały ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi:

• 0,31 (95% CI: 0,23-0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego
• 0,89 (95% CI: 0,67-1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego
• 0,44 (95% CI: 0,26-0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego
• 0,41 (95% CI: 0,31-0,54) dla innych krwawień

Dane te potwierdzają profil bezpieczeństwa rywaroksabanu zaobserwowany w badaniach klinicznych.²⁸

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). Badanie zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów w grupie otrzymującej rywaroksaban.²⁹

Średni czas obserwacji wynosił 569 dni. Randomizacji poddano 59 pacjentów do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu (15 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych do grupy rywaroksabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). W grupie otrzymującej warfarynę nie odnotowano żadnych incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) w grupie rywaroksabanu i u 2 pacjentów (3%) w grupie warfaryny.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) 30

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla produktu leczniczego zawierającego rywaroksaban we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych.³¹