Właściwości farmakokinetyczne – ogólny zarys

Rywaroksaban, substancja czynna leku Zarixa, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym z umiarkowaną zmiennością osobniczą. Lek wykazuje korzystne parametry wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu leku. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 10 mg. Istotne jest, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne takie jak AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax.²

Kapsułki rywaroksabanu 10 mg można przyjmować zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego. Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i zredukowanego współczynnika wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny na czczo niż po posiłku.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu można określić jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w ekspozycji na lek jest znacznie wyższa i sięga 70%.⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszej redukcji, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i związaną z tym obniżoną ekspozycją na lek.⁵

W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub wodną zawiesiną podawaną przez zgłębnik żołądkowy była porównywalna z dostępnością biologiczną całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek leku, w tym 10 mg.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym. Z tej frakcji połowa jest eliminowana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez mechanizm aktywnego wydzielania nerkowego.⁸

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2, a także w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu; nie stwierdzono występowania głównego ani aktywnego metabolitu krążącego we krwi.¹⁰

Eliminacja

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku okres ten wydłuża się do 11-13 godzin.¹¹

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (z 90% przedziałem predykcji) mierzona w okresie 2-4 godzin po podaniu (wartości zbliżone do stężenia maksymalnego) oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające stężeniu minimalnemu w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/l.¹²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla czasu protrombinowego (PT) zazwyczaj lepszy był model odcięcia liniowego.¹³

W zależności od użytego odczynnika do oznaczenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Analizy PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.¹⁴

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT ulegały zmianom u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się różnicami stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁵

Wpływ czynników osobniczych na farmakokinetykę

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.¹⁷

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (różnice mniejsze niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>18

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu. Obserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu, co było prawie porównywalne z wynikami uzyskanymi w odpowiadającej grupie kontrolnej osób zdrowych.²⁰

Znacząco większe zmiany obserwowano u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh). W tej grupie stwierdzono 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, wykazano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²¹

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem a PT.²²

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²³

Zaburzenie czynności nerek

Stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co oceniano na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:²⁴

• Łagodne zaburzenie (klirens kreatyniny 50-80 ml/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,4-krotnie
• Umiarkowane zaburzenie (klirens kreatyniny 30-49 ml/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,5-krotnie
• Ciężkie zaburzenie (klirens kreatyniny 15-29 ml/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,6-krotnie

Odpowiednio do wzrostu tych wartości, efekty farmakodynamiczne były silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²⁵

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-29 ml/min.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny26

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie określono profilu bezpieczeństwa ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Dane farmakokinetyczne dla tej grupy pacjentów nie są dostępne.²⁷