Właściwości farmakodynamiczne
Zaranta 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Zaranta, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, sklasyfikowanej kodem ATC: C10A A07. Lek ten wykazuje specyficzny mechanizm działania oraz szereg efektów farmakodynamicznych, które przekładają się na jego skuteczność w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA. Enzym ten ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, co jest istotne z punktu widzenia efektywności leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Na poziomie komórkowym, rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotein LDL i VLDL w krwiobiegu.³

Efekty lipidowe

Działanie rozuwastatyny na profil lipidowy jest wielokierunkowe. Lek wywiera następujące efekty:⁴

• Zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu
• Obniża poziom cholesterolu całkowitego
• Redukuje stężenie triglicerydów
• Zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB
• Obniża poziom frakcji nonHDL-C
• Redukuje stężenie VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna wpływa również korzystnie na szereg współczynników lipidowych, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Zależność dawka-odpowiedź

Efekt działania rozuwastatyny na poszczególne parametry lipidowe wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co zostało przedstawione w poniższej tabeli:⁶

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi obserwuje się po 2 tygodniach terapii. Maksymalny efekt leczniczy występuje zazwyczaj po 4 tygodniach stosowania leku i utrzymuje się w trakcie kontynuacji leczenia.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli z hipercholesterolemią

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno z współistniejącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność leczenia jest niezależna od rasy, płci i wieku pacjentów oraz od występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca.⁸

Wyniki badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Każda zastosowana dawka powodowała korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Stosowanie każdej dawki powodowało korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (10

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, przeprowadzono otwarte badanie z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki, które objęło 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych). Stosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 40 mg. W całej badanej grupie stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie jej w skojarzeniu z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹²

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z podkliniczną miażdżycą tętnic. Miażdżyca była oceniana za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Infima Media Thickness).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham 13

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo. Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie leczonej rozuwastatyną zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]), natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p14

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badania METEOR reprezentowała grupę małego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedla docelowej populacji dla rozuwastatyny stosowanej w dawce 40 mg.¹⁵

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁶

Uczestnicy badania byli losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analizy „post-hoc” wykazały:

• W podgrupie wysokiego ryzyka (1558 pacjentów) z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% stwierdzono statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>18}
• W podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali punktacyjnej Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁹

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁰

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:²¹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniano w badaniu klinicznym składającym się z dwóch faz:²²

1. 12-tygodniowej, podwójnie ślepej, randomizowanej, wieloośrodkowej, kontrolowanej placebo fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
2. 40-tygodniowej, otwartej fazy badania z możliwością zwiększania dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)

Włączono pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W pierwszej fazie podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a według skali Tannera: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²³

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 33,8%, 44,6% i 50,0% podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo.²⁴

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁶

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 27

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). Wyniki w poszczególnych grupach wiekowych były następujące:<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

• Od 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Od 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Od 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne zmiany względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Badanie składało się z trzech faz:³²

1. 4-tygodniowej czynnej fazy wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
2. Fazy cross-over, obejmującej 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzony lub następujący po okresie podawania placebo
3. 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³³

• Cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (o 22,9%, p=0,003)
• ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Stwierdzono także redukcję stężeń TG oraz współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁴

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (o 8,0%), całkowitego stężenia C (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w badaniu opisanym wcześniej.³⁷