Interakcje leku
Zaranta 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co jest konsekwencją jej własności farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dokładne zrozumienie tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Zaranta.¹

Mechanizmy interakcji

Rozuwastatyna jest substratem dla kilku białek transportujących, w szczególności:

• wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1
• transportera wypływu BCRP

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i związanego z tym ryzyka rozwoju miopatii.²

Ważne jest zaznaczenie, że rozuwastatyna wykazuje minimalne interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450, a same enzymy mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny.³

Inhibitory białek transportujących

Leki hamujące funkcję białek transportujących mogą znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Poniżej przedstawiono najistotniejsze z tych interakcji:⁴

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny prowadzi do około 7-krotnego zwiększenia powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Ze względu na tak znaczące zwiększenie ekspozycji, stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną. Co istotne, interakcja ta nie wpływa na stężenie samej cyklosporyny.⁵

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń HIV mogą znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, choć dokładny mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Na przykład, jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz kombinacji inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało odpowiednio około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cₘₐₓ dla rozuwastatyny.⁶

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy wymaga dokładnego dostosowania dawki rozuwastatyny, z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na lek.⁷

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cₘₐₓ) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Chociaż nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, należy spodziewać się istotnych interakcji farmakodynamicznych.⁸

Szczególnie istotne jest, że jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi lekami z grupy fibratów w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) oraz niacyną (kwasem nikotynowym) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię.⁹

Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawkach wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania fibratów i rozuwastatyny, leczenie rozuwastatyną należy rozpoczynać od dawki 5 mg.¹⁰

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powoduje 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy jednak pamiętać, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem, która mogłaby prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.¹¹

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to jest mniejsze, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po rozuwastatynie. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało dokładnie określone.¹²

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC₍₀₋t₎ o 20% i stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego wywołanym przez erytromycynę.¹³

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.¹⁴

Kwas fusydowy

Chociaż nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym, ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne stosowanie tych leków. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹⁵

Zasady dostosowania dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy odpowiednio dostosować.¹⁶

Ogólne zasady dostosowywania dawki:

• Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby spodziewana ekspozycja nie przekroczyła ekspozycji przy dawce 40 mg przyjmowanej bez interakcji, np.:
  • dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne)
  • dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne)

¹⁷

Jeśli stwierdzono, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki produktu Zaranta powyżej 20 mg.¹⁸

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Rozuwastatyna może również wpływać na działanie innych jednocześnie stosowanych leków:

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.¹⁹

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. Te zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.²⁰

Chociaż brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, nie można wykluczyć występowania podobnego działania jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Warto jednak dodać, że leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.²¹

Digoksyna

Na podstawie przeprowadzonych badań dotyczących interakcji można przyjąć, że nie występują klinicznie istotne interakcje rozuwastatyny z digoksyną.²²

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Zaranta nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach rozuwastatyny z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny.

Alkohol może teoretycznie wpływać na metabolizm rozuwastatyny i innych statyn poprzez:

• Konkurencję o enzymy metabolizujące w wątrobie
• Potencjalne zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności
• Zwiększenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy

Przewlekłe spożywanie alkoholu może ponadto powodować indukcję enzymów wątrobowych, co mogłoby teoretycznie wpływać na metabolizm rozuwastatyny. Jednakże, ponieważ rozuwastatyna jest w niewielkim stopniu metabolizowana przez enzymy cytochromu P450, wpływ alkoholu na jej metabolizm prawdopodobnie nie jest znaczący klinicznie.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rozuwastatyną, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, miopatią lub innymi schorzeniami, które mogłyby zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Tabela interakcji lekowych rozuwastatyny

Interakcje przedstawione w powyższej tabeli zostały uszeregowane zgodnie z ich poziomem istotności klinicznej, od bardzo wysokiego do niskiego. Poziom istotności został określony na podstawie stopnia zmiany parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny oraz potencjalnych konsekwencji klinicznych tych interakcji.²³

Należy podkreślić, że istnieje wiele produktów leczniczych, dla których nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny, w tym: fosamprenawir/rytonawir, aleglitazar, sylimaryna, fenofibrat, ryfampicyna, ketokonazol oraz flukonazol.²⁴